201779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a deglukoteikoplanin karbonsavészter-származékainak és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201779 B terc.butoxikarbonil-, vinil-oxikarbonil-, alkoxikarbonil-, cinnamiloxikarbonil-, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-on, benziloxikarbonil-, p-nitro-benziloxikarbonil-, 3,4-dimetoxi-6-nitro-benziloxikarbonil-, 2,4-diklór-benziloxikarbonil-, 5-benziloxazil-metoxikarbonil-, 9-antranil-metoxikarbonil-, difenilmetoxikarbonil-, izonikotinil-oxikarbonil-, S-benziloxikarbonil- stb. csoport. Más, megfelelő N-védőcsoportot képező reagensek tekinthetők azok az aldehidek és ketonok, illetve ezek származékai, amelyek képesek Schiffbázisokat képezni a megvédendő teikoplanin-mag aminocsoportjaival. A Schiff-bázis képző reagensekre kitüntetett példák a benzaldehidek, és különösen kitüntetett a 2-hidroxi-benzaldehid (szalicilaldehid). Mint ez a szakember számára nyilvánvaló, a konkrét N-védőcsoport végső kiválasztása az előállítani kívánt konkrét észter jellemzőitől függ. Ennek az észternek ténylegesen stabilnak kell lennie az N-védőcsoportok eltávolításának körülményei között. Mivel a különböző N-védőcsoportok eltávolításának körülményei ismertek, a szakember képes a megfelelő védőcsoport kiválasztására. Ha például benzilésztert kívánunk előállítani, el kell kerülnünk a katalitikus hidrogénezéssel eltávolítható N-védőcsoportok — amelyek savas körülmények között távolíthatók el (amilyen például a terc-butoxikarbonil-csoport). A találmány szerinti vegyületek előállítására irányuló általános eljárás tehát magában foglalja azt a lépését, amelynek során egy N-védett vagy szabad aminocsoporttal rendelkező teikoplanin-szerő vegyületet savas közegben egy alkohollal reagáltatunk, vagy egy N-védett deglukoteikoplanin származékot egy alkilhalogeniddel (előnyösen bromiddal, kloriddal vagy jodiddal) reagáltatunk, továbbá egy aktivált karboxilfunkcióval rendelkező, N-védett deglukoteikoplanin szubsztrátumot egy kiválasztott alkohollal reagáltatunk. Az „aktivált karboxil-funkció” kifejezés a teikoplanin-szerű vegyület karboxilcsoportjának olyan átalakítására utal, amely ezt a karboxilcsoportot reakcióképessé teszi az alkohol-reagenssel való összekapcsolódás szempontjából annak az észter-kötésnek a kialakítása közben, amely a találmány szerinti vegyületeket jellemzi. A karboxil-funkció aktiválása szempontjából a találmány szerinti eljárás keretében kitüntetett aktiválószerek például a karbodiimid-származékok - - például az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N,N’diizopropil-karboxiimid stb. —, amelyek reakcióképes közti származék kialakítására képesek. Ez utóbbiakat — instabilitásuk folytán — általában nem különítjük el, hanem in situ reagáltatjuk a kiválasztott alkohollal a keresett észter keletkezése közben. Közelebbről a találmány szerinti deglukoteikoplanin-észter származékok előállítására használható ellenőrzött észterezési eljárások a következőket foglalják magukban: olyan észterezési eljárások, amelyek savas-alkoholos körülményeket alkalmaznak egy N-védett teikoplanin-szerű származék vagy előnyösen egy szabad teikoplanin-szerű származék jelenlétében; olyan észterezési reakciók, amelyek 5 során a teikoplanin-szerű vegyület kiválasztott alkanol feleslegével hozzuk össze (ennek az alkoholnak a reakció hőmérsékletén cseppfolyósnak kell lennie), cc. sósav jelenlétében, és a reakcióelegyet vákuumban tartjuk, mimellett időnként kismennyiségű oldószert adunk hozzá, amely vízzel minimális azeotróp elegyek képzésére képes és a keletkezett azeotrópot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; olyan észterezési reakciók, amelyek során egy N- védett deglukoteikoplanin származék alkálifém-, ezüst- vagy ólom-sóját közömbös szerves oldószerben egy R-X általános képletű halogeniddel reagáltatjuk — e képletben R jelentése az előzőkben meghatározott, a halogénalkil-csoportok kivételével, és X jelentése klór-, vagy előnyösen bróm- vagy jódatom —, előnyösen egy tercier amin, például trietilamin, pikolin stb. jelenlétében. Ezért egy általános eljárás (I) általános képletű észterek előállítására — amelyben az alkohol-maradék egy nagy szénatomszámú alkoholból vezethető le és ez az alkohol a reakció hőmérsékletén folyékony és kissé vízoldható vagy gyakolatilag vízoldhatatlan — abból áll, hogy a teikoplanin-szerű vegyületet reagáltatjuk a megfelelően kiválasztott alkohol oldatával, ásványi sav, előnyösen egy hidrogénhalogenid jelenlétében. A reakció hőmérséklete előnyösen 50-80 °C. Kitüntetett hidrogénhalogenid a hidrogénbromid és a hidrogénklorid, elsősorban a hidrogénklorid. Az ezzel az eljárással előállítható (I) általános képletű észterekre jellegzetes példák a következők: alkil-, hidroxi-alkil-, halogénalkil-, morfolino-alkil- és fenil-alkil-észterek. Az ezen eljárás során alkalmazott magasabb alkoholok tehát előnyösen olyan ROH általános képletű alkohol-származékok, amelyekben R jelentése 4-10 szénatomos alkil-, (1-3 szénatomos)-alkoxi-(1^4 szénatomos)-alkil-csoport, 4 vagy több szénatommal, halogén-(l-6 szénatomos)-alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- és morfolino-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport. Bármelyik, az előbbiekben felsorolt teikoplanin szerű vegyület és ezek bármely arányú keveréke felhasználható kiindulási anyagként a találmány szerinti ezen eljárásban. Egy másik általános eljárás szolgál az olyan (I) általános képletű észterek előállítására, amelyekben az alkohol-maradék olyan alkoholból vezethető le, amely a reakció hőmérsékletén cseppfolyós, a következők kivételével: 1-3 szénatomos alkanolok, meghatározott helyettesített fenolok, és 2-3 szénatomos glikolok, azaz olyan ROH általános képletű glikolok, amelyekben R jelentése H-[0-(CH2)m]-„ általános képletű csoport, amelyben m értéke 2 vagy 3 és n értéke 1. Ez az eljárás abból áll, hogy egy teikoplanin-szerű vegyületet egy ROH általános képletű megfelelő alkohol feleslegével reagáltatunk — e képletben R jelentése az előbbiekben meghatározott, a következők kivételével: 1-3 szénatomos alkil-, helyettesített fenil-, és -H-[0-(CH2)m]-n> amelyben m értéke 2 vagy 3 éS n értéke 1 —, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
