201779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a deglukoteikoplanin karbonsavészter-származékainak és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201779 B szelektív hidrolízis segítségével való eltávolítása segítségével antibiotikus hatású termékekké alakíthatók át. Ez az L 17054 antibiotikum és az L 17046 antibiotikum, amelyet a 01119575, illetve a 0119574. számú európai közzétett szabadalmi bejelentésben írnak le. Az L17054 antibiotikum előállításához a kitüntetett hidrolízis-körülmények a következők: kb. 0,5N sósav 70 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten, általában 15-90 perc közötti időtartamon át. Az L 17054 antibiotikum olyan (előbbi (I) általános képlettel írható le, amelyben R és R1 jelentése hidrogénatom, A jelentése hidrogéncsoport, B jelentése N-acetil-beta-D-glukozaminil-csoport és Z jelentése alfa-D-mannozŰ-csoport, amelyben a cukor-maradékok O-glukozid-kötésen keresztül kapcsolódnak a peptid-maghoz. Az L17046 antibiotikum előállításához kitüntetett hidrolízis körülmények a következők: kb. 1-3 n sósav, 50 °C-90 6C közötti hőmérsékleten és általában 30-60 perc közötti időtartamon át. Az L17046 antibiotikum olyan előbbi (I) általános képletű vegyülettel írható le, amelyben R és R1 jelentése hidrogénatom, A és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogén csoport és B jelentése N-acetil-béta-D-glukozaminil-csoport, amelyben a cukor-maradék O-glukozid-kötésen keresztül kapcsolódik a peptid-maghoz. A teikoplanin-vegyületek valamennyi cukor-maradékának teljes szelektív lehasítása egy aglukonmolekulát eredményez, amelyet L 17392 antibiotikumnak vagy deglukoteikoplaninnak neveznek és amely olyan előbbi (I) általános képlettel írható le, amelyben R és R1 jelentése hidrogénatom és A, B és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. Ugyanilyen szerkezeti képletű vegyületet írnak le a 0090578. számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben; ezt A 41030 antibiotikum B faktornak nevezik. Ezt a vegyületet mikrobiológiai úton állítják elő, amely a következő lépéseket foglalja magában: a Streptomyces Virginiáé NRRL 12525 vagy a Streptomyces Virginiáé NRRL 15156 törzs fermentációja megfelelő táptalajon és az A 41030 antibiotikum — egy legalább 7 komponensből álló antibiotikum — elkülönítése, tisztítása és összetevőire bontása, ideértve az A 41030 antibiotikum B faktort. Az előbbiekben említett valamennyi vegyület — azaz a teikoplanin, egy teikoplanin-komponens, az ilyen faktorok bármilyen arányú keveréke, az L 17054 antibiotikum, az L 17046 antibiotikum, és az L 17392 antibiotikum-kiindulási vegyületként szolgálhat a találmány szerinti észter-származékok előállítására. A tárgyalás megkönnyítése érdekében a leírásban bármilyen említett kiindulási vegyületre (azaz a 4.239.751. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított teikoplanin komplexre, ennek további tisztítási termékeire, egy olyan előbbi (I) általános képletű vegyületre, amelyben R és R1 jelentése hidrogénatom, A jelentése hidrogénatom vagy (10-11 szénatomos)-alifás acil-béta-D-glukozamínil-csoport, B jelentése hidrogénatom vagy N-acetil-béta-D-glukozaminilcsoport és Z jelentése hidrogénatom vagy alfa-D-3 mannozil-csoport, és az előbbiek bármilyen arányú keverékére (általános alakban úgy fogunk hivatkozni, mint „teikoplanin-szerű vegyületre”. A (10-11 szénatomos)-alifás acil-csoportokra jellemző és kitüntetett példák a következők: n-dekanoil-, béta-metil-nonanoil-, Z-4-decenoiI-, 8-metil-dekanoil- és 9-metil-dekanoil-csoport. Az (I) általános képletű deglukoteikoplaninésztereket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő teikoplanin-szerű vegyületet ellenőrzött körülmények között észterezésnek vetünk alá. Ezek az észterezési körülmények függnek a kiindulási vegyületként alkalmazott konkrét teikoplanin-szerű vegyületből, és bizonyos mértékig attól az észtertől, amelyet konkréten elő kívánunk állítani. Az észterezési eljárás reakciókörülményei általában olyanok, hogy elkerülhető legyen a „teikoplanin mag” módosulása és abban az esetben, ha a kiindulási teikoplanin-szerű vegyület A, B és Z helyettesítője nem egyaránt hidrogénatom, az észterezési eljárás reakciókörülményeit úgy kell megválasztanunk, hogy a kiindulási vegyület valamennyi cukor-maradéka hidrolizálódjék a fő reakció befejeződése előtt. A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás egy deglukoteikoplamin-észter előállítására, amelyre jellemző, hogy a) egy teikoplanin-szerű vegyületet, amelyben szabad vagy aktivált karboxilcsoport van jelen, ellenőrzött észterezési eljárásnak vetünk alá, és b) ha a kiindulási vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben legalább az A, B és Z helyettesítők közül az egyik cukor-maradék, olyan reakcióközeget biztosítunk, amely alkalmas a teikoplanin-mag cukor-helyettesítőinek szelektív hidrolízisére anélkül, hogy ez befolyásolná a teikoplanin-magot vagy az újonnan kialakított karbonsavészter-funkcióit. A szakember számára ismert, hogy a teikoplanin-szerű vegyületek szabad aminocsoportot tartalmaznak, amely befolyásolhatja a reakció lefolyását, ezért egyes esetekben az észterezési eljárás megkezdése előtt ezt az aminocsoportot védőcsoporttal szükséges ellátni. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható N- védőcsoport egyike azoknak a védőcsoportoknak, amelyek a szakember számára ismeretesek (ilyenek leírását tartalmazzák például a következő kézikönyvek: T.W. Greene, Védőcsoportok a szerves szintézisben; J. Wiley & Sons, New York, 1981, p. 323-326 és M.Mc. Omie, védőcsoportok a szerves kémiában, Plenum Press, New York, 1973) és amelyek a következő tulajdonságokkal rendelkeznek: olyan kötést képeznek a teikoplanin-szerű származék aminocsoportjaival, amely a reakció körülményei között stabil; nem befolyásolja kedvezőtlenül a fő észterezési reakciót és a reakciófolyamat végén könnyen lehasítható és eltávolítható a reakcióközegből anélkül, hogy az,újonann kialakított deglukoteikoplanin észter kötés károsodna. Jellegzetes példák a találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható N-védőcsoportokat képező vegyületekre a karbamátképző reagensek, amelyek a következő oxikarbonil-csoportokkal jellemezhetők: 1,1-dimetil-propinil-oxikarbonil-, 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
