201779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a deglukoteikoplanin karbonsavészter-származékainak és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201779 B juk, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 300 mg, cím szerinti terméket kapunk. 13. példa Az N-BOC-deglukoteikoplanin-2-(N-morfolinil)-etilészter előállítása Mágneses keverővei és szárítószeleppel ellátott lombikban 4 ml DMF-ban a következő sorrendben adagolva feloldjuk az alábbi komponenseket: 430 mg (0,331 mmól) N-BOC-deglukoteikoplanin, 132,5 mg (1,32 mmól) KHCO3 és 123,1 mg (0,662 mmól) N-(2-klór-etil)-morfolin-hidroklorid. Az oldatot szobahőmérsékleten 50 órán át keveijük, majd további 60 mg N-(2-klór-etil)-morfolin-hidroÚoridot adagolunk 30 mg KHCŰ3-tal együtt és a reakciót további 15 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 30 ml vízzel hígítjuk és 2x50 ml n-butanollal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük és vákuumban 50 °C-on bepároljuk. A maradékhoz 100 ml étert adunk, ezután összegyűjtjük és levegőn szárítjuk. 450 mg, cím szerinti terméket kapunk, nyers állapotban, amelyet „pillanat-kromatográfiával” tisztítunk, 100 g szilikagélen (0,067-0,037 mm szita lyukbőség, Merck). Az eluálást 80:20:1 CH2Cl2:MeOH:NH3 eleggyel végezzük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot éterrel kezeljük, szűrjük és levegőn szárítjuk. 150 mg, cím szerinti terméket kapunk. 14. példa A deglukoteikoplanin-2-(N-morfolinil)-etilészter-trifluoracetát előállítása 150 mg, az előbbiek szerint előállított N-BOC- deglukoteikoplanin-2-(N-morfolinil)-etilésztert 1 ml Ch2Cl2-ben szuszpendálunk és keverés közben 1 ml trifluorecetsavat adunk a szuszpenzióhoz. 20 perc múlva a keverékhez 60 ml etilétert adunk és 30 perces állás után a szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és egy éjjelen át 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 150 mg, cím szerinti terméket kapunk. 15. példa Az N-BOC-deglukoteikoplanin-2-hidroxi-etilészterének előállítása 450 mg (0,346 mmól) N-BOC-deglukoteikoplanint 5 ml DMF-ben oldunk és az oldathoz egymás után hozzáadunk 105 mg (1,05 mmól) KHCC>3-t és 430 mg (3,46 mmól) 2-bróm-etanolt, majd a keverést szobahőmérséídeten egy éjjelen át folytatjuk. Ismét hozzáadunk 50 mg KHC03-t, majd az elegyet 4 órán át 50 °C-on tartjuk. A szuszpenziót lehűtjük, vízzel (60 ml) hígítjuk és 2x50 ml n-butanollal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, vízzel mossuk és vákuumban 50 °C-on betöményítjük. A maradékot 1 ml metanolban oldjuk és az oldatból 100 ml éter hozzáadásával kicsapjuk. A terméket szűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 455 mg nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet „pillanat-kromatográfiás oszlopon” tisztítunk. Ez 60 g Lichroprep RP-8-at (40-63 p.m, Merck) tartalmaz 90:10 H20:acetonitril elegyben. Az oszlopot lineáris grádienssel fejlesztjük ki (10-40% CH3CN vízben), 50660 Pa nyomáson. 15 ml-es frakciókat sze29 dünk. A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, azonos térfogatú n-butanollal hígítjuk és az oldószert 50 °C-on vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 190 mg tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. 16. példa A deglukoteikoplanin-2-hidroxi-etilészter-trifluoracetát előállítása 190 mg, az előbbiek szerint előállított N-BOC- deglukoteikoplanin-2-hidroxi-etilésztert 1 ml CH2Cl2-ben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 1 ml CF3COOH-t. 10 perc múlva az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot éterrel dörzsöljük el, szűrjük és ismét éterrel mossuk, majd egy éjjelen át 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 155 mg tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. 17. példa Az N-benziloxikarbonil-deglukoteikoplanin-2- bróm-etilészter előállítása 1,5 g N-CBZ-deglukoteikoplanint 50 ml DMF- ben oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 150 mg KHC03-t és 1 ml 1,2-dibrómetánt és az elegyet 25 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 900 ml etiléterbe csepegtetjük, majd a képződött szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 1,5 g nyers anyagot kapunk. Ezt az anyagot minimális mennyiségű MeOH-ban oldjuk és az oldatot 500 ml etilacetáttal hígítjuk. A szerves oldatot 500 ml vízzel mossuk, amely 0,5 g NaHC03-t és 1,5 g NaCl-t tartalmaz. A szerves fázishoz kevés n-butanolt adunk és 10 ml-re töményítjük be. Ezután etilétert adagolunk és a szilárd anyagot szűrjük, mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 1,2 g, cím szerinti tiszta terméket kapunk. 18. példa A deglukoteikoplanin-2-bróm-etilészter-hidroklorid előállítása 1 g, az előbbi példa szerint előállított N-deglukoteikoplanin-deglukoteikoplanin-2-bróm-etilész tért 30 ml ln HC1 és 120 ml MeOH elegyében oldunk, ehhez az oldathoz hozzáadunk 1 g katalizátort (5% palládium báriumszulfáton). Az elegyen keverés közben hidrogént buborékoltatunk át, légköri nyomáson és szobahőmérsékleten. A hidrogénezés befejezése után (3 óra) a reakcióelegyet szűrjük, az összegyűjtött katalizátort 150 ml metanollal mossuk és elvetjük. Az elegyhez 10 g (Merck) szilanizált szilikagélt adunk és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot felvisszük egy oszlop tetejére, amely 250 g ugyanilyen szilikagélt tartalmaz, 75:25 (térf./térf.) H20:CH3CN elegyben. Az oszlopot lineáris grádienssel fejlesztjük ki (25- 70% CH3CN H20-ben) és közben 20 ml-es frakciókat szedünk. A cím szerinti tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, azonos térfogatú nbutanolt adunk hozzá és az oldószereket vákuumban 45 °C-on ledesztilláljuk. A szilárd maradékot éterrel mossuk és vákuumban egy éjjelen át 40 °C- on szárítjuk. 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
