201779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a deglukoteikoplanin karbonsavészter-származékainak és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201779 B 19. példa Az N-benzoxikarbonil-deglukoteikoplanin-2- fluor-etilészter előállítása 1,5 g (1 mmól) N-CBZ-deglukoteikoplanint 50 ml DMF-ben oldunk és az oldathoz egymás után hozzáadunk 150 mg (1,5 mmól) KHCO3-Í és 0,2 ml (2,68 mmól) l-bróm-2-fluor-etánt. Az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keveijük, majd beleöntjük 600 ml etiléter és 300 ml hexán elegyébe. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 1,75 g nyers terméket kapunk. Ezt minimális mennyiségű MeOH-ben oldjuk és az oldatot beleöntjük 500 ml etilacetátba, majd a szerves oldatot először 500 ml, 1 gNaHCCht és 5 g NaCl-t tartalmazó vízzel, ezután pedig 200 ml tiszta vízzel mossuk. A szerves fámhoz 101 ml m-butanolt adunk és az elegyet vákuumban kb. 20 ml végtérfogatra pároljuk be. Éter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és levegőn szárítunk. 1 g félig tiszta vegyületet kapunk. A tisztítást oszlopon végezzük, amely 250 g szilanizált szilikagélt (szilikagél 60, Merck) tartalmaz, 35%-os vizes CH3CN-ben. Az oszlopot 4 liter eluálószerrel fejlesztjük ki (lineáris grádiens, 35-55% CH3CN vízben (és 20 ml-es frakciókat szedünk. A cím szerinti tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük, azonos térfogatú n-butanollal hígítjuk és az oldószereket 45 °C-on vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, mossuk és vákuumban egy éjjelen át 45 6C-on szárítjuk. 0,5 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. 20. példa Adeglukoteikoplanin-2-fluor-etilészter-hidroklorid előállítása 400 mg, az előbbi módszer szerint előállított N- benzoxikarbonil-deglukoteikoplanin-2-fluor-etilé sztert 50 ml 3:7 (térf./térf.) 0,1 n HCliMeOH elegyben oldunk és az oldathoz 400 mg katalizátort (5% palládium BaS04-n) adunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten és atmoszféranyomáson hidrogenolízisnek vetjük alá. 2 óra múlva a katalizátort szűrjük, 50 ml MeOH-val mossuk és elvetjük. A szerves oldószereket összeöntjük és az elegyhez 5 g szilanizált szilikagél 60-at adunk. Megfelelő keverés után az oldószert vákuumban sztrippeléssel eltávolítjuk és a maradékot felvisszük egy kromatográfiás oszlop tetejére, amely 50 g szilanizált szilikagél 60-at tartalmaz 5%-os vizes, pH 3 CH3CN oldatban. Az oszlopot 1 liter eluálószerrel fejlesztjük ki (5-25% CH3CN vízben, pH 3; 10% HC1), miközben 20 ml-es frakciókat szedünk. A cím szerinti tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat (36-70.) összeöntjük, azonos térfogatú n-butanollal hígítjuk és az oldószereket vákuumban 45 °C-on ledesztilláljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, majd összegyűjtjük, mossuk és vákuumban egy éjjelen át 40 °C-on szárítjuk. 50 mg tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. 21. példa A deglukoteikoplanin-2-bróm-etilészter-hidroklorid előállítása az „N-szalicilidén” védőcsoport kialakítása útján 31 3 g (2 mmól) deglukoteikoplanint 50 ml DMF- ben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,5 ml (4,7 mmól) szalicilaldehidet, majd az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket 500 ml éterbe öntjük, a csapadékot összegyűjtjük és éterrel mossuk. Az így kapott N-szalicilidén-deglukoteikoplanint 100 ml DMF-ben oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 300 mg KHC03-t és 2 ml 1,2-dibrómetánt. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd beleöntjük 1,5 liter éter és 0,5 liter n-hexán elegyébe. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és 50 ml MeOH-ban oldjuk. Ezt az oldatot 500 ml etilacetáttal hígítjuk és 2x0,5 liter vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, n-butanolt adunk hozzá és az oldószereket kb. 30 ml végtérfogat eléréséig ledesztilláljuk, majd étert adunk a maradékhoz. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 3 g nyers N-szalicilidén-deglukoteikoplanin-2-bróm-etüésztert kapunk, ezt a terméket oszlopkromatográfiával (300 g szilikagél CH2Cl2-ben) tisztítjuk. A kifejlesztést grádiens elucióval (1-15% MeOH CH2Cl2-ben) végezzük, miközben 20 ml-es frakciókat szedünk. Először az N-szalicilidén-észtert, majd a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Ez a termék a HPLC elemzés során ugyanazt a tRértéket mutatja, mint a 18. példa szerint előállított vegyület). Az IR, NMR és tömegspektrometriás adatok összhangban állnak az 1-20. példa szerinti vegyületek megadott szerkezetével. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, a képletben R jelentése 1-10 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, halogén-(l-6 szénatomos)-alkil-, morfolino-(l-3 szénatomos alkil)-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy (1-3 szénatomos)-alkoxi(1-4 szénatomos)alkil-csoport, mely utóbbi legalább négy szénatomot tartalmaz, R1 jelentése hidrogénatom, benziloxi-karbonil-, szalicilidin- vagy terc-butiloxi-karbonil-csoport, A, B és Z jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a) egy teikoplanin-szerfl vegyületet, nevezetesen komplex teikoplanint, ennek valamely tisztítási termékét vagy egy (I) általános képletű vegyületet — e képletben R jelentése hidrogénatom, Rr jelentése hidrogénatom vagy a tárgyi kör szerinti amino-védőcsoport, A jelentése hidrogénatom vagy egy N-(10-ll szénatomos)-alifás acil)-béta-D-glukozaminil-csoport, B jelentése hidrogénatom vagy N-acetil-béta-D- glukózaminil-csoport, és Z jelentése hidrogénatom vagy alfa-D-mannozil-csoport, azzal a feltétellel, hogy valamennyi cukor-maradék O-glukozid-kötésen keresztül kapcsolódik a paptid-maghoz — egy ROH általános képletű alkohol feleslegével reagáltatunk — e kép32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
