201777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás folinsav izomerjeinek szétválasztására frakcionált kristályositás útján
HU 201777 B létből a (6S)-folinátot vízzel elegyedő oldószer, így etanol vagy aceton és/vagy vízben oldódó alkáliföldfém hozzáadásával kicsaphatjuk. A sót átkristályosítással a (óR)-folinát nyomaitól tisztíthatjuk. Az „ammóniumsó” kifejezésen itt az alábbiakban olyan ammónium-halogenideket értünk, amelyekben 1,2,3 vagy 4 hidrogénatom 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal van helyettesítve. Ide értjük a piperidin- és morfolinsókat is. A megfelelő bromidokat, kloridokat és ionidokat előnyben részesítjük. A (6RS)-folinátok alkáliföldfémsóinak szétválasztása a fenti eljárás segítségével csak közel semleges pH mellett valósítható meg. Lúgos közegben (8-nál nagyobb pH) a 88/00341. sz. PCT/EP-bejelentésben (1988.11.17-én WO88/08844. sz. alatt publikálva) elmondottakkal összhangban először a z alkáliföldfém-(6R)-folinátból álló termék válik ki. Az (alkálifém-(6RS)-folinátok szétválasztása során alkálifémhalogenidek adagolásakor mind közül semleges, mind lúgos közegben először a (6R)-folinát válik ki. Nem szükséges és általában nem is előnyös, hogy a szétválasztandó diasztereomerek kationjai és a szervetlen vagy rövid szénláncú szerves sav alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsójának kationjai azonos legyenek. Ha például (6RS)-folinát alkáliföldfém-oldatához közel semleges pH mellett vízben oldódó alkálifém-halogenidet, például nátrium-jodidot adunk, először a megfelelő alkáliföIdfém-(6R)-folinát válik ki. Hasonló az eredmény, ha alkálifém-(6RS)-folinát oldatához közel semleges pH (6-8) mellett vízben oldódó alkáliföldfémsó oldatát adjuk; először az alkáliföldfém-(6R)-folinát csapódik ki. Amennyibenalkálifém-(6RS)-folinát oldatához szervetlen sav oldható alkáliföldfémsóját adjuk, akkor — néha csak szerves oldószer, pl. metanol, etanol, izopropanol vagy aceton hozzáadása után — a megfelelő alkálifém-(6R)-folinát válik ki. Az anyalúgból (több) szerves oldószer hozzáadásával az alkálifém-(6S)-folinát kicsapható. Kicsaphatjuk ezt azonban vízben oldódó alkáliföldfémsók hozzáadásával is. Ennek során nem árt, ha a pH-érték 8-nál nagyobb. A szerves vagy szervetlen savak alkálifém- vagy ammónium-sóiból szükséges mennyiség viszonylag nagy. Az alkalmazott (őRS)-folinát tömegére vonatkoztatva a 0,5-10-szeres, előnyösen az 1-5-szörös mennyiség szükséges. Vízben oldódó alkáliföldfémsókból sokkal kevesebb kell. Optimális hozamot és különösen tiszta terméket akkor érjük el, ha (óR)-folinátok alkáliföldfém(RS)-folinátokból történő kinyerése esetén vízben oldódó alkálifém-vagy ammóniumsókat, a (6R)-folinátok alkálifém-(6RS)-folinátokból történő kinyerésére közel ekvivalens mennyiségű alkáliföldfémet adagolunk. Az anyalúgból például szerves oldószerrel kicsapott termék mintegy 70-95% mennyiségben (6R)-folinátból áll. A (6S)-folinátban nagyon feldúsult terméket átkristályosítással teljesen megtisztíthatjuk a kísérő (6R)-folináttól. Amennyiben a (őS)-tartalom azonban csak mintegy 60% körüli, vagy ennél kevesebb, átkristályosítás-3 kor a racém forma, a (6RS)-forma képződik újból, és a felesleges (6S)-forma oldatban marad. A találmány szerinti eljárás egyszerű, az ismert eljárásokkal összehasonlítva termelékeny is. A találmány tárgya tehát eljárás (6RS)-folinátok szétválasztására, amelyre jellemző, hogy a (6RS)folinsav valamilyen sójának a vizes oldatához vízben oldódó alkálifém-, ammónium- vagy alkáliföldfémhalogenidet adunk, a kivált (6R)-folinátot kiszűrjük és a szűrletből a (6S)-folinátot elkülönítjük. A (6S)-folinátot úgy különítjük el, hogy a szűrlethez rövid szénláncú alkoholt vagy ketont és/vagy előnyösen vízben oldódó alkáliföldfém-halogenidet adunk, a kivált csapadékot elkülönítjük és adott esetben átkristályosítjuk. A (6R)-folinsav alkáliföldfémsóinak elkülönítését előnyösen közel semleges közegben, így 6-8 pH mellett végezzük. Kiindulási anyagként a (6RS)-folinsavnak az alábbi sói különösen alkalmasak: a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, stroncium-, és báriumsó. A nátrium-, kalcium- és magnéziumsót különösen előnyben részesítjük, mert ezek elválasztás, elkülönítés és tisztítás után közvetlenül használhatók fel. Vízben oldódó alkálifém-, ammónium- vagy alkálifölédfémsóként a haloidok, különösen a jodidok és bromidok váltak be. Alkalmazható előnyös sókként az alábbiakat soroljuk fel: nátrium-jodid, nátrium-bromid, nátrium-ldorid, kálium-jodid, kálium-bromid, nátrium-klorid, kálium-jodid, kálium-bromid, kálium-klorid, ammónium-jodid, ammónium-bromid, ammónium-klorid, kalcium-jodid, kalcium-bromid, kalcium-klorid, magnéziumbromid, magnézium-klorid, stroncium-klorid, bárium-jodid, bárium-bromid, bárium-klorid. Előnyösen vízben oldódó alkáliföldfénsót, így kalcium-jodidot, kalcium-bromidot, kalcium-kloridot, magnézium-bromidot vagy magnézium-kloridot adunk az alkálifém-(6RS)-folinát oldatához, de a találmány szerinti elválasztás egyéb vízben oldódó alkálifém-, ammónium- és alkáliföldfémsók, így például nátrium-nitrát, kálium-nitrát, ammóniumnitrát, nátrium-formiát, nátrium-laktát, nátriumcitrát, kalcium-laktát vagy nátrium-metánszulfonát adagolásával is sikerül. A (6S)-folinát elkülönítésére vízzel elegyedő oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: rövid szénláncú alkoholok, így metanol, etanol, npropanol, izopropanol, glikoléterek, így 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, 2-butoxietanol, l-metoxi-2- propanol, 1,2-dimetoxietán, 1,2-dietoxietán, továbbá dioxán,. tetrahidrofurán, rövid szénláncú ketonok, pl. aceton, metiletilketon, metoxiaceton, 1,3- metoxiaceton, valamint acetonitril. A rövid szénláncú alkoholokat és ketonokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt és acetont előnyben részesítjük. Vízben oldódó alkáliföldfémsóként a halogenideket, így kalcium-kloridot, kalcium-bromidot, kalcium-jodidot, magnézium-kloridot, magnéziumbromidot, stroncium-kloridot, stroncium-bromidot vagy valamely báriumhalogenidot alkalmazunk. A kalcium-kloridot, valamint a magnézium-kloridot előnyben részesítjük. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
