201776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201776 B 3 4 DAPP, DACP vagy DACH minden esetben a 3S,4S formát jelenti. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletnek megfelelő peptideket vagy sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) egy (I) általános képletnek megfelelő védőcsoporttal vagy védőcsoportokkal ellátott vegyületből a védőcsoportot vagy -csoportokat szolvalizáló vagy hidrogenizáló szerrel lehasítjuk, vagy b) egy (I) általános képletnek megfelelő, de egy CH(NH2)-csoport helyén CO-csoportot tartalmazó aminoketonsavat reduktív módon aminálunk, vagy c) egy (II) általános képletnek megfelelő, kívánt esetben védett karbonsavat — a képletben G1 jelentése a) Z1, b) Z, c) Z-W, d) Zr-W-E- egy (III) általános képletű, kívánt esetben védett aminnal — a képletben G2 jelentése a) Z2-W-E-W2, b) W-E-W1, c) E-W1, d) W1 és Z1 + Z2 = Z — reagáltatunk és a fenti b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületekben a védőcsoportokat szolvolízissel vagy hidrogenolízissel adott esetben lehasítjuk és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint azok kiindulási vegyületei más ismert eljárásokkal is előállíthatók (pl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme kiadó, Stuttgart, vagy az A-77028. és A-81785. számú európai szabadalmi leírások). A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is előállíthatjuk és izolálás nélkül közvetlenül az (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk (ez azonban nem tartozik a találmány tárgyához). Előnyösen az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy azokat védett származékaikból szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk. A szolvolízishez vagy hidrogenolízishez előnyös kiindulási vegyületek azok, amelyek egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoportjuk helyén a megfelelő védőcsoportot tartalmazó aminoés/vagy hidroxilcsoportot tartalmazzák, előnyösen azok, amelyek egy a N-atomhoz kapcsolódó H- atomjukon védőcsoportot hordoznak. Ezek közül különösen előnyösek a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében W1 és W2 egyikének jelentése -NR2-CHR3- CH(NHR7)-(CHR5)n-CO-csoport, W1 és W2 másikának jelentése -NR-CHR3- CHOH-(CHR5)„-CO-csoport és Rjelentése amino-védőcsoport és W-Y jelentése (a) képletű csoport is lehet. Előnyösek továbbá azok a kiindulási vegyületek, amelyekben a H-atom helyén hidroxilcsoport vagy hidroxil-védőcsoport van. A kiindulási vegyületben több azonos vagy különböző védőcsoport is jelen lehet. Amennyiben a védőcsoportok különbözőek, azokat szelektíven is lehasíthatjuk. Az aminovédőcsoport kifejezés ismert és olyan csoportokat jelöl, amelyek az aminocsoportokat kémiai reakciók során védik (blokkolják), és a re10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 akció végbemenetele után — amelyet a molekula más részén végeztünk — könnyen eltávolíthatók. Jellemző képviselői ezen csoportoknak a szubsztituálatlan vagy szubsztituált aal-, aril-, (például 2,4- dinitro-fenil-) vagy aralkil- (például benzil-, 4-nitro-benzil-, trifenil-metil)-csoportok. Miután az aminocsoportokat a kívánt reakció végbemenetele után eltávolítjuk, azok minősége és nagysága nem kritikus, általában előnyösek az 1-20, ill. még előnyösebbek az 1-8 szénatomos csoportok. Az acilcsoport megnevezést a találmány szerinti eljárással kapcsolatban a legszélesebben értelmezzük, fly módon az magában foglalja az alifás-, aralifás-, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- vagy aralkoxikarbonil-csoportokat, így például a következőket: alkanoil-, így például acetil-, propionil-, butiril-, aralkanoil-, így például fenacetíl-, aroil, így például benzoil- vagy toluil-, aril-oxi-alkanoil-, így például fenoxi-acetil-, alkoxi-karbonil-, így például metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, BOC, 2-jódetoxi-karbonil-, aralkil-oxi-karbonil-, így például CBZ (karbobenzoxi)-, 4-metoxibenzil-oxi-karbonil- vagy FMOC csoport. Különösen előnyös a CBZ, FMOC, benzil- vagy acetil-csoport. A hidroxil-védőcsoport kifejezés szintén ismert és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek a molekula más részén végzett reakciók esetében a hidroxilcsoportokat a reakcióba lépéstől megvédik és a reakció végbemenetele után könnyen eltávolíthatók. Ilyen vegyületek a fentiekben részletezett szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkilvagy acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok is. A hidroxil.-védőcsoportok természete és nagysága nem kritikus, miután a reakció végbemenetele után eltávolításra kerülnek. Előnyösek az 1-20, különösen az 1-10 szénatomos csoportok. Példaképpen említjük a következőket: benzil-, p-nitro-benzil-, p-toluol-szulfonil-, vagy acetil-csoport, különösen előnyös ezek közül a benzil- vagy acetilcsoport. A hidroxilcsoport egy karboxilcsoport része is lehet, így a hidroxil-védőcsoportokat karboxil-védőcsoportokat karboxil-védőcsoportként is használhatjuk. A karboxilcsoport a „Merrifield”-szintézis értelmében pl. észter formájában egy polimerhez is kötődhet. A kiindulási anyagként alkalmazandó (I) általános képletű vegyületek védett származékaikat az aminosav- és peptidszintézisben ismert eljárások szerint állíthatjuk elő (pl. az előzőekben hivatkozott irodalmi helyek). Az (I) általános képletű vegyületek felszabadítását az alkalmazott védőcsoporttól függően — például erős savakkal, így például trifluor-ecetsawal, perklórsawal, sósavval, kénsavval vagy más erős szerves savval, például triklór-ecetsawal vagy szulfonsavakkal, például benzol- vagy p-toluolszulfonsawal végezzük. A reakciónál adott esetben szerves oldószert is alkalmazhatunk, így például a következőket: ecetsav, éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, például dimetil-formamid, halo3
