201776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201776 B génezett szénhidrogének, például diklór-metán vagy alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol továbbá víz is. A trifluor-ecetsavat általában feleslegben, további oldószer adagolása nélkül használják a perklórsav esetében ecetsav:(70%-os perklórsav) 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A hasítási reakció hőmérséklete általában 0 °C és 50 °C, előnyösen 15 ®C és 30 °C közötti érték. A BOC-csoportot előnyösen metilén-klorid jelenlétében 40%-os trifluor-ecetsawal vagy dioxán jelenlétében 3-5 n sósavval hasítjuk. Az FMOC- csoportok hasítását DMF jelenlétében 20%-os dimetil-aminnal, dietil-aminnal vagy piridinnel végezzük, 15-30 °C-on. A DNP-csoportok hasítását DMF/víz jelenlétében 10%-os 2-merkapto-etanollal 15 °C-30 °C-on végezzük, míg a „Merrifield” eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket (Y = O) célszerűen trifluor-ecetsawal hasítjuk le a polimerhordozóról. A hidrogenolízissel eltávolítható csoportokat (pl. CBZ vagy benzilcsoport) például katalitikus hidrogénezéssel, például szénhordozós nemesfém, például palládium jelenlétében végezzük. A műveletnél oldószerként például a fentiekben felsorolt valamely oldószert, például alkoholt, például metanolt vagy etanolt vagy amidokat, például DMF-et alkalmazunk. A hidrogénezést általában 0 °C és 100 °C hőmérséklet és 1 és 200 bar nyomásérték, előnyösen 20 °C és 30 8C és 1-10 bar közötti értéken végezzük. Előnyös eljárás, ha például CBZ-csoportot 5-10% palládiumot tartalmazó katalizátor jelenlétében 20-30 °C-on hidrogénezéssel hasítunk. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk még, ha olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek a H-atom helyén egy vagy több hidrogenolízissel lehasítható csoportot és/vagy C-C és/vagy C-N és/vagy C-0 csoportot tartalmaznak, redukálunk. így például a következő ketovegyületek redukálhatók a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké: (V) általános képletű vegyület: X-Z-NR2-CHR3-CO-ÍCHR5)„-CO-E-NR2-CHR-CHÍNHfeMCHR^n-CO-Y (VI) általános képletű vegyület: X-Z-NR2-CHR-CH(NH2)-(CHR5)n- CO-ENR2-CHR-CO(CHR5)n-Y. A redukciót inert oldószer jelenlétében -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, például komplex fémhidriddel, így pl. NaBHU-del végezzük, amely egyidejűleg a peptid-karbonil-csoport kötést nem redukálja. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például ha X-Z-NR-CHR-COOH vagy X-Z-NR2-CHR3-CH(NH2)-(CHR5)n-COE-NR-CHR-COOH általános képletű savakat karbonil-diimidazollal a megfelelő imidazoliddá alakítunk, majd a kapott vegyületet HOOC-CH2- CO-E-NR2-CHR3-CH(NH2)-(CHR5)n-CO-Y általános képletű malonsavszármazékkal vagy észterével vagy sójával reagáltatjuk és a kapott vegyületet dekarboxilezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek reduktív aminá-5 lásával is előállíthatjuk. Az aminálást végezhetjük egy vagy többlépcsőben is. így például élj árhatunk úgy, hogy az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet ammóniumsóval, például ammónium-acetáttal és NaCNBH3-del kezeljük, előnyösen inert oldószer jelenlétében, így például metanol jelenlétében 0 °C és 50 °C, előnyösen 15 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) vagy (VI) általános képletű ketonvegyületeket először hidroxilaminnal a szokásos módon oximmá alakítjuk, majd ezt a vegyületet pl. katalitikus hidrogénezéssel, például Raney-nikkellel aminná redukáljuk. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W jelentése -NR-CHR3-CHOH(CHR5) -CO- csoport és W’-Y jelentése (a) képletű csoport, közvetlenül a megfelelő karbonsav és aminosav peptidszintézisével állítjuk elő. Karbonsavként alkalmasak az X-Z-OH, X-Z-W-OH vagy X-Z-W-E-OH képletű vegyületek és aminokomponensként a H-W-E-W’-Y, H-E-W’-Y általános képletű vegyületek. A peptidkötést azonban magában a Z csoportban is kialakíthatjuk, ekkor X-Z1-OH általános képletű vegyületet H-Z-W-EW’-Y általános képletű aminopeptiddel reagáltatjuk, ahol Z1 + Z2 = Z jelentésű. A reakciót előnyösen a peptidkémia ismert eljárásai szerint végezzük (p. Houben-Weyl, l.c., 15/11. kötet, 1-806. old., /1974/). A reakciót végezhetjük dehidratálószer, így például karbodiimidek, például DCCI vagy dimetilamino-propil-etil-karbodiimid vagy propánfoszfonsavanhidrid (Angew. Chemie 92, 128 /1980/) difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolin, valamint inert oldószer, például halogénezett szénhidrogén, így például diklórmetán, vagy éterek, így például tetrahidrofurán vagy dioxán, továbbá amid, például DMF vagy dimetil-acetamid vagy nitril, például acetonitril jelenlétében -10 °C és 40 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A (II), ill. (Ill) általános képletű kiindulási vegyületek helyett azok reakcióképes származékát is alkalmazhatjuk, pl. azokat, amelyekben a reakcióképes csoportok átmenetileg védőcsoportokkal blokkolva vannak. A (III) általános képletű aminosav-származékokat alkalmazhatjuk például észtereik formájában, amelyeket előnyösen in situ állítunk elő 1-hidroxi-benztriazol vagyN-hidroxi-szukcinimid adagolásával. A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek túlnyomórészt ismertek. Azok a vegyületek, amelyek nem ismertek, ismert eljárások, tehát az előzőekben hivatkozott peptidszmtézisekkel és a védőcsoportok lehasításával előállíthatók. Kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületben a funkcionálisan átalakított aminoés/vagy hidroxilcsoportokat szolvolízissel vagy hidrogenolízissel valamely fenti eljárás szerint felszabadíthatjuk. így például olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése hidrogénatomtól eltérő, átalakíthatunk olyanná, amely X=H, így például hidrogenolízissel, ha X = CBZ, egyébként szelektív szolvolízissel vagy ha X = BOC, azt sósawal dioxán 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
