201776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201776 B A találmány tárgya eljárás gyógyhatású peptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással (I) általános képlett! új peptideket és azok gyógyászatiig elfogadható sóit állítjuk elő. Az (I) általános képletben X jelentése COO-(2-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -CO-R1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése fenilcsoport, fenilcsoporttal egy vagy kétszeresen szubsztituált 2-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenoxi-metil-csoport, Z jelentése Phe-His, (N-Me)Phe-His, Phe(Nim-Me)His, Phe-Nle, Tic-His, His, Alá, E jelentése vegyértékkötés, Ile, Leu, W és W’ mindegyikének jelentése -NR2-CHR3- CHR4-(CHR5)n-CO általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkil-, vagy ciklohexil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, R4 jelentése -NH2 vagy -OH-csoport, R5 jelentése hidrogénatom és n értéke 1, Y jelentése -NH2, -OH vagy -0-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy W’-Y jelentése egy (a) általános képletű csoport, amelyben R2 és R5 jelentése hidrogénatom, Q jelentése -NH-csoport, RJ jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, n értéke 1 — amely képletben W és W’ jelentésében az egyik R4 jelentése -NH2, a másik -OH csoport, R3 jelentése viszont azonos vagy különböző is lehet. Az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló vegyületeket írnak le az A-77.028. számú európai szabadalmi leírásban. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik igen értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, különösen előnyösen gátolják az emberi plazmarenin aktivitását. E hatás például F. Fyhrquist és mtársai módszerével mutatható ki (Clin. Chem. 22,250-256 /1976/). Igen nagyjelentőségű, hogy az új vegyületek igen specifikus reningátlók, más aspartil-proteinázok (pl. pepszin vagy katepszin D) gátlására e vegyületek jelentősen nagyobb koncentrációban szükségesek. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek gyógyszerkészítményekben hatóanyagul alkalmazva alkalmasak a humán- vagy állatgyógyászatban különböző szív- és érrendszeri megbetegedések vagy hiperaldoszteronizmus kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk diagnosztikai célokra is, annak érdekében, hogy a magas vérnyomásban vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeknél megállapítható legyen, hogy a reninaktivitás milyen mértékben járul hozzá a patologikus állapot fenntartásához. A találmányi leírás során alkalmazott rövidítések jelentése a következő: Ala= alanin, 1 His= hisztidin, N(im)-Me-His az imidazolgyűrű 1-es vagy 3-as helyzetében Me-A-val szubsztituált hisztidin, Ile= izoleucin, Leu= leucin, Nle= norleucin, Phe= fenil-alanin, Tic= tetrahidroizokinolin-l-karbonsav. Továbbá: BOC = terc-butoxi-karbonil-csoport, imi-BOM = benzil-oxi-metil-csoport az imidazolgyűrű 1-es helyzetében, CBZ= benzil-oxi-karbonil-csoport, DNP = 2,4-dinitro-fenil-csoport, FMOC = 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport, imi-DNP = 2,4-dinitrofenil-csoport, OMe= metil-észter-csoport, POA= fenil-acetil-csoport, DCCI = diciklohexyl-karbodiimid-csoport, HOBt = 1-hidroxi-benzotriazol-csoport. A fentiekben részletezett aminosavak különböző enantiomer formájukban is előfordulhatnak, és amennyiben ezek az (I) általános képletű vegyületben is jelen vannak, mind ezen formák, mind pedig ezen formák keverékének előállítható (így például a DL-formák). E formák közül az L-forma az előnyösebb. A következőkben az egyes vegyületek minden esetben, hacsak másképpen nem jelöljük őket, az L-formára vonatkoznak. A találmány leírása során X, Z, W, E, W’, Y, R^R5, n és Q jelentése mindig az előzőek szerinti. A W és W’ csoportok egyikének jelentése -NR2- CHR3-CHOH-(CHR5)„-CO-, előnyösen NHCHR3-CHOH-CH2-CO-, különösen -NHCH(izobutil)-CHOH-CH2-CO- (”Sta”; levezetve statinból), -NH-CH(benzil)-CHOH-CH2-CO(”AHPP”; levezetve 4-amino-3-hidroxi-5-fenilpentán-savból), -NH-CH(ciklohexil-metil)CHOH-CH2-CO- C’AHCP”; levezetve 4-amino-3- hidroxi-5-ciklohexil-pentán-savból) vagy -NHCH(CH2CH2-ciklohexil)-CHOH-CH2-CO(”AHCH”; levezetve 4-amino-3-hidroxi-6-ciklohexil-hexánsavból). A W és W’ csoportok másikának jelentése -NR2- CHR3-CH(NH2)-(CHR5)„-CO, előnyösen -NHCHR3-CH(NH2)-CH2-CO-, különösen -NHCH(izobutil)-CH(NH2)-CH2-CO- (”DAMH”; levezetve 3,4-diamino-6-metil-heptánsav), -NHCH(benzil)-CH(NH2)-CH2-CO- (”DAPP”; levezetve 3,4-diamino-5-fenil-pentánsavból), -NHCH(ciklohexil-metil)-CH(NH2)-CH2-CO(”DACP; levezetve 3,4-diamino-5-ciklohexil-pentánsavból) vagy -NH-CH(CH2CH2ciklohexil)CH(NH2)-CH2-CO- ("DACH”; levezetve 3,4-diamino-6-ciklohexil-hexánsavból). AWésW’ legalább két királis szénatomot tartalmaznak. íly módon optikailag aktív és optikailag inaktív formában is előfordulhatnak és az (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe mindezek a formák beletartoznak. Amennyiben W és/vagy W’ jelentése -NH-CHR3-CHR4-CH2-CO-csoport, a 3S-hidroxi-4S-amino-enetiomerek, ill. a 3S,4S-diamino-enentiomerek az előnyösek. Amennyiben az egyes szubsztituensek esetében más jelölés nincs megadva az Sta, AHHP, AHCP, AHCH, DAMH, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
