201773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rebekkamicin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201773 B mány szerinti olyan vegyülethez jutunk, amely a rebekkamicin-gyűrűrendszer 6-os helyzetű nitrogénatomjához kapcsolódó amino-alkil-csoportot tartalmaz. Továbbá azt találtuk, hogyha az erős bázist, például a nátrium-hidridet viszonylag nagy fölöslegben, például a kiindulási anyagra számítva két mól-egyenértéknyinél valamivel nagyobb fölöslegben, például körülbelül 15% és körülbelül 25% közötti, és előnyösen körülbelül 20% (18-22%) fölöslegben használjuk, majd a köztiterméket a megfelelő amino-alkil-származéknak a kiindulási anyagra számítva molárisán körülbelül egyenértékű mennyiségével kezeljük, akkor a jelen találmány szerinti olyan vegyülethez jutunk, amely a rebekkamicin-gyűrűrendszer 13-as helyzetű nitrogénatomjához kapcsolódó amino-alkil-csoportot tartalmaz. Abban az esetben, ha két egyenértéknyi menynyiségű bázist használunk, akkor a 6-os helyzetű és a 13-as helyzetű nitrogénatomok részvételével diámon keletkezik. Miután a 13-as helyzetű nitrogénatomon képzett anion reakdóképesebb, mint a 6-os helyzetű nitrogénatomon képzett anion, egyetlen egyenértéknyi mennyiségű amino-alkil-halogenid alkalmazásával a 13-as nitrogénatomon alkilezett származék keletkezik. Ha viszont két egyenértéknyi mennyiségű amino-alkil-halogenidet használunk, akkor a 6-os és a 13-as nitrogénatomon egyaránt amino-alkilezett származékhoz jutunk. Miután a kiindulási anyagot egy erős bázissal reagáltatjuk, a kapott, reakcióképes köztiterméket közvetlenül a reakcióelegyben reagáltatjuk a megfelelő, reakcióképes amino-alkil-származékkal, mégpedig oly módon, hogy a kiindulási anyag és az erős bázis felhasználásával készített köztiterméknek a semleges oldószerrel készült elegyéhez hozzáadjuk az amino-alkil-vegyületet. E célra használhatunk bármely olyan amino-alkil-vegyületet, amely összeférhető a kiindulási anyaggal, a termékkel és az oldószerrel, így például alkalmazhatunk valamely (XIp általános képletű, ahol n, R1 és R^jelentése a fenti és L jelentése lehasadó csoport, például halogénatom, metán-szulfonil-oxi-csoport vagy p-toluolszulfoniloxi-csoport, amino-alkil-halogenidet vagy amino-alkil-szulfonátot. Általában célszerűen valamely amino-alkil-halogenidet, mint például dietil-amino-etil-kloridot vagy dietil-amino-propil-kloridot használhatunk. Áz erős bázis és a kiindulási anyag reakcióját általában célszerűen szobahőmérséklet körüli, vagyis körülbelül 18 4C és körülbelül 22 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A kiindulási anyag és az erős bázis keverékét általában bizonyos ideig (néhány perctől több óráig terjedő ideig) keverhetjük, a reakcióban általában 20-30 perc alatt teljesen lejátszódik. Ezután a kiindulási anyag és az erős bázis öszszekeverése útján kapott, reakcióképes köztiterméknek a semleges oldószerrel készült elegyéhez hozzáadjuk a megfelelő amino-alkil-vegyületet, majd a kapott elegyet körülbelül 20-24 órán át szobahőmérsékleten, vagy pedig körülbelül 4 °C hőmérsékleten ennél rövidebb ideig, például 6 órán 5 át keverjük, a reakció időtartamát az szabja meg, hogy milyen gyorsan reagál el a reakcióképes köztitermék az amino-alkil-vegyülettel. A jelen találmány szerinti (II) és (III) általános képletű vegyületek lehetnek gyógyászatiig elfogadható, savaddíciós sók formájában, feltéve, hogy e só anionja nem növeli meg számottevő mértékben a só toxicitását, továbbá, hogy a sók összeférhetők az orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható gyógyászati készítmények előállítása során szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal és más, szokásos segédanyagokkal és töltőanyagokkal. A savaddíciós sókat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő, például oly módon, hogy a (II) vagy (III) általános képletű vegyületet egy ásványi savval, egy szerves karbonsavval vagy szulfonsawal reagáltatjuk. Alkalmas ásványi savak például a sósav, foszforsav és más, hasonlók. Alkalmas szerves savak például az ecesav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, benzoesav, borkősav, aszkorbinsav, metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav és más hasonlók. A gyógyszerkészítéshez használt vivőanyag lehet szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, és így szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú készítményeket állíthatunk elő. Az orálisan adagolható, szilárd halmazállapotú készítmények például a porok, tabletták, kapszulák, drazsék, diszpergálható granulátumok és a tasakok. Az alkalmas szilárd vivőanyagok lehetnek olyanok, amelyek kizárólag vivőanyagként szerepelnek, vagy pedig szolgálhatnak továbbá hígítószerként, ízesítőszerként, az oldódást elősegítő szerként, csúsztatószerként, szuszpendálószerként, kötőanyagként, a tabletták szétesését elősegítő szerként, kapszulázószerként vagy más, hasonlókként. Semleges, szilárd vivőanyagok például — hogy csak egy néhányat említsünk — a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, a cellulóz-szerű anyagok és más hasonlók. A jelen találmány szerinti vegyületek steril, oldható vegyületek vagy készítmények formájában is lehetnek, beleértve e vegyületek oldatait, szuszpenzióit és emulzióit, amelyeket úgy készítünk, hogy e vegyületeket steril vízben, vagy valamely más, orálisan vagy parenterálisan adagolható, csepfolyós halmazállapotú közegben feloldjuk. Ilyen, cseppfolyós halmazállapotú vivőanyagok, amelyeket orálisan adagolhatunk, például a víz, alkohol, polipropilénglikol, polietilén-glikol és a fentiek közül kettőnek vagy többnek a keverékei. Parenterálisan adagolható, cseppfolyós halmazállapotú vivőanyagok például az injekciós készítményekhez használható víz, a fiziológiás nátrium-klorid-oldat és más, alkalmas, steril injekciós közegek. Alkalmas puffer-anyagok, amelyeket a cseppfolyós halmazállapotú vivőanyagokban használhatunk, hogy így általában egy alkalmas, pufferolt, izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) oldatot kapjuk, például a trinátrium-ortofoszfát, a nátrium-hidrogén-karbonát, nátriumcitrát, N-metil-glükamin, L( + )-lizin és az L( + )arginin, hogy csak egy néhány jellemző pufferoló anyagot említsünk. A találmány szerinti gyógyászati készítményben 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
