201773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rebekkamicin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201773 B a hatóaanyag, vagyis a (II) vagy (III) általános képletű vegyület vagy ezek keveréke olyan mennyiségben van jelen, amelyet széles határok között változtathatunk és beállíthatunk, mégpedig az alkalmazás adott módjától, a készítmény formájától, az adott hatóanyag hatáserősségétől és a készítményben való, kívánt koncentrációjától függően. A hatóanyag mennyisége általában a készítmény teljes tömegére számítva körülbelül 0,5 tömeg% és 90 tömeg% között van. A gyógyászati alkalmazás során, amikor egy rosszindulatú daganatban szenvedő emlős gazdaszervezetet, például egy kísérleti állatot kezelünk, akkor a jelen találmány szerinti vegyületeket a daganat növekedésének gátlására alkalmas mennyiségben, vagyis a daganat növekedését gátló dózisban alkalmazzuk. A daganat növekedését gátló mennyiség általában naponta és az állat testtömegére számítva körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 15 mg/kg között van. Nyilvánvaló, hogy az adott vegyület tényleges, előnyös dózisa széles határok között változhat, attól függően, hogy milyen állatot kívánunk kezelni, annak mely szervét támadta meg a betegség, és milyen betegségről van szó, továbbá az alkalmazott készítménytől és az adagolás módjától, a szakember számos további olyan tényezőt figyelembe fog venni, amely módosíthatja a daganatellenes szerek hatását, ilyen tényezők például az állat életkora, testtömege, neme, étrendje, az adagolás időzítése, a kiürülés sebessége, a gazdaszervezet állapota, a betegség súlyossága és más, hasonlók. A készítményt adagolhatjuk folyamatosan, vagy bizonyos, meghatározott ideig, és így érhetjük el a legnagyobb, még elviselhető dózist. A szakemberek könnyen megállapíthatják a legkedvezőbb adagolási módszert az adott körülmények között, e célra a szokásos dózis-meghatározási módszereket használhatják. A jelen találmány szerinti rebekkamicin-analógok daganatellenes hatását egérbe átültetett leukémia P-388-on határozzuk meg Geran és munkatársai módszerével [Cancer Chemother. Rpts., 2, 1- 103. (1972)]. E vizsgálat során több dózisszinten [6 mg/kg/nap és 100 mg/kg/nap közötti dózisok mellett] meghatározzuk a leukémiás egerek túlélési idejének meghosszabbodását. A vizsgálat eredményeit a példák után, a III. táblázatban adjuk meg. Összehasonlító anyagként olivomicint és itomicin C-t használunk. Ezek az eredmények azt szemléltetik, hogy a jelen találmány szerinti rebekkamicinanalógoknak hasznos daganatellenes hatásuk van. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. 1. példa 6-(2-Dietil-amino-etil)-rebekkamicin 990 mg (1,74 mmól) rebekkamicin és 46 mg (1,91 mmól) nátrium-hidrid elegyéhez argon atmoszférában hozzáadunk 100 ml dimetil-formamidot. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 524 mg (3,86 mmól) 2-dietil-amino-etil-kloridot. A kapott elegyet 24 órán át keverjük, majd a reakciót 1%-os, vizes sósav-oldat hozzáadásával befagyasztjuk. Ezután az elegyet telített 7 nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. íly módon 770 mg (hozam: 66%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 250 °C. ^H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 10,68 (s, 1H), 9,26 (d, 1H, J = 7,8Hz), 9,08 (d, 1H, J = 7,9Hz), 7,73 (d, 1H, J=8,9Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,9Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,8Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,lHz), 5,43 (d, 1H, J = 5,6Hz), 5,31 (széles, 1H), 5,03 (d, 1H, J=5,7Hz), 3,95 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,70-3,48 (m, 7H), 2,72 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J = 7,0Hz). IR-spektrum (KBr): 3343,1692,1381,1070, 760 cm'1. Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum: m/e: 669 (M + l), 493,217. 2. példa 6-(2-Dietil-amino-etil)-rebekkamicin-hidroklo rid 770 mg (1,15 mmól) 6-(2-dietil-amino-etil)-rebekkamicin 30 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk egy egyenértéknyi mennyiségű, 5,6 mólos, etanolos sósav-oldatot. Az elegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. íly módon 278 mg (hozam: 90%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 250 °C. 1H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 10,7 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,23 (d, 1H, J = 8,1Hz), 9,05 (d, 1H, J = 8,0Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,5Hz), 7,72 (d, 1H, J = 9,3Hz), 7,46 (t, 2H, J = 8,lHz), 6,94 (d, 1H, J = 9,lHz), 5,47 (széles, 1H), 5,36 (széles s, 1H), 5,08 (széles d, 1H, J = 3,8Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,3Hz), 3,97 (széles s, 1H), 3,85 (d, 1H, J = 9,5Hz), 3,66-3,57 (m, 7H), 3,49-3,20 (m, 7H), 1,26 (t,6H,J = 7,0Hz). IR-spektrum (KBr): 3336, 1699, 1416, 1381, 1084, 760 cm'1. Gyorsatom-ütköztetéses tömegspektrum: m/e: 669 (M + l), 635,493. 3. példa 6-(3-Dietil-amino-propil)-rebekkamicin 162 mg (0,28 mmól) rebekkamicin és 7,5 mg (0,31 mmól) nátrium-hidrid elegyéhez argon atmoszférában hozzáadunk 20 ml dimetil-formamidot, majd a kapott oldathoz 110 mg (0,78 mmól) 3-dietil-amino-propil-kloridot adunk. Az így kapott oldatot keverjük, és 6 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozva 55 mg (hozam: 28%) cím szerinti vegyületet kapunk. ^-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 9,28 (d, 1H, J = 7,8Hz), 9,10 (d, 1H, J = 8,1Hz), 7,73 (d, 1H, J = 9,4Hz), 7,70 (d, 1H, J = 9,4Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,8Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,lHz), 5,42 (széles d, 1H, J = 5,8Hz), 5,32 (széles s, 1H), 5,03 (széles s, 1H), 3,95 (széles s, 2H), 3,82-3,59 (m, 9H), 2,44 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 0,90 (t, 6H, J = 7,0Hz). 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
