201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B A 25. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket is: 25a) 2-[3-(4-Metaxi-fenil))-propioniI-amino]-6- [3-(2-piridil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5, 4-dJazepin x 0,5 HÓ Előállítása 2-amino-6-[3-(2-piridil))-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 3-(4- metoxi-fenil)-propionil-kloriddal végzett reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 42%-a. Olvadáspont: 37-40 °C. 26. példa 2-Amino-6-[3-(4-izokinolil))-2-propin-l-il]-4,5 ,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hidrát 0,50 g (2,4 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro- 6H-tiazolo[5,4-d]azepin és 0,50 g (2,4 mmól 4- bróm-izokinolin 30 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához keverés közben nitrogéngáz alatt hozzáadunk 11 mg (0,06 mmól) réz(I)-jodidot és 42 mg (0,06 mmól) bisz(trifenil-foszfin)-palládiumdikloridot. Az elegyet 50 °C-on 3 óra hosszat és 70 °C-on 2 óra hosszat keveijük, mire csapadék válik ki. Utána hozzáadunk további 11 mg réz(I)-jodidot, 42 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium-dÍkloridot és 0,20 g (0,96 mmól) 4-bróm-izokinolint 30 ml vízmentes acetonitrillel együtt, mire oldat keletkezik. A kiindulási vegyidet 1 órás 70 °C-on végzett keverés után vékonyrétegkromatogrammon már nem mutatható ki. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot kloroformmal és vízzel rázzuk össze. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen aceton/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat = 50:12:0,4 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 0,032 g (az elméleti érték 4%-a). Olvadáspont: 138-142 °C (dietil-éterből). A 26. péla analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket is: 26a) 2-Amino-6-[3-(2-axo-indolin-3-il)-2-propin-l-ilJ-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin x0,7H2O Előállítva 2-amino-6-propargil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből és 3-bróm-2-oxo-indolinból [olvadáspont: 216-220 °C] trietilamin/acetonitril (1:1) elegyben katalitikus mennyiségű réz(I)-jodid és bisz(trifenil-foszfin)-palládium-diklorid jelenlétében egy Parr-készülékben 4 óra hosszat 95-100 °C-on végzett rázatással. A szilikagélen kloroform/metanol/ecetsac= 10:1:0,03 eleggyel végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után az anyagot kloroformban oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Kitermelés: az elméleti érték 9,7%-a. Olvadáspont: 197- 199 °C (dietil-éterből). 27. példa 2-Amino-6-[3-(5-indolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahid ro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 95 mg (0,55 mmól) 3-(5-indolil)-allilalkohol és 142 mg (1,10 mmól) N,N-diizopropil-N-etil-amin 6 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához -15 °C-on keverés közben hozzácsepegtetjük 63 mg 43 (0,55 mmól) metánszulfonil-klorid 6 ml kloroformmal készített oldatát, és -5 °C-on 15 óra hosszat keverjük. Vákuumban 20 °C-on bepároljuk, majd a bepárlási maradékot 3 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 370 mg (2,20 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep int, és 4 óra hosszat 50 °C-on és 3 óra hosszat 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, kloroformmal és vizel rázzuk össze, és a megszárított és szűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan háromszor tisztítjuk semleges alumínium-oxidon toluol/etil-acetát/etanol = 4:1:0,5 elegyben. Kitermelés: 8 mg (az elméleti érték 4,5%-a). Olvadáspont: 60-65 °C (habszerű). 28. példa 2-Amino-6-[3-(2-bróm-feniI)-allil]-4,5,7,8-tetr ahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin Előállítva az 1. példa analógiájára 2-amino-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinbőI, kálium-karbonátból és 2-bróm-cinnamil-bromidból vízmentes dimetil-formamidban 20 °C-on 2 óra hosszat végzett reakcióval. Kitermelés: az elméleti érték 42%-a. Olvadáspont: 103-106 °C (diizopropil-éterből). 29. példa 2-Amino-6-{3-[3-(trifluor-metil)-feni]-allil}-4, 5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Előállítva az 1. példa analógiájára 2-amino-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kálium-karbonát és 3-(trifluor-metil)-cinnamil-bromid vízmentes dimetil-formamidban 20 °C-on 2 óra hosszat történő reagáltatásával. Kitermelés: az elméleti érték 41%-a. Olvadáspont: 102-105 °C (petroléterből). 30. példa 2-Amino-6-[3-(2-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetr ahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin Előállítva az 1. példa analógiájára 2-amino-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kálium-karbonát és 2-ciano-cinnamil-bromid (olvadáspont: 69-71 °C) vízmentes dimetil-formamidban 20 °C-on 15 óra hosszat végzett reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 31%-a. Olvadáspont: 140-144 °C (acetonból). 31. példa 2-Amino-6-[3-(3-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetr ahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Előállítva az 1. példa analógiájára 2-amino-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kálium-karbonát és 3-ciano-cinnamil-bromid (olvadáspont: 52-55 °C) vízmentes dimetil-formamidban 20 °C-on 2 órás reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 48%-a. Olvadáspont: 136-140 °C (dietil-éterből). 32. példa (E)-2-Amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin Előállítva az 1. példa analógiájára 2-amino-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, káli44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
