201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201770 B

um-karbonát és 4-ciano-cinnamil-bromid (olvadáspont: 79-82 °C) vízmentes dimetil-formamidban 20 °C-on 1 óra hosszat végzett reakciójával. A dimetil-formamid vákuumban történő ledesztillálása után a bepárlási maradékot etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze. A szerves fázis mosása, szárítása és bepárlása után a bepárlási maradékot acetonból kristályosítjuk, és a kristályos anyagot dietiléterrel mossuk. Kitermelés: az elméleti érték 49%a. Olvadáspont: 199-205 °C (bomlás).

A 200 MHz-NMR-spektrum (d- DMSO/CD3OD) adatai:

delta = 3,40 ppm (dublett), 2H (allil-CH2-) delta = 6,40 ppm (tripled) és delta = 6,48 ppm (tripled), 1H (olefines H) delta = 6,58 ppm (dublett), 1H (olefines H).

33. példa

(E)-2-Amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hidroklorid 0,70 g (2,25 mmól) (E)-2-amino-6-[3-(4-cianofenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]az epin 10 ml etanollal készített oldatához 2,25 ml In sósavoldatot adunk, és addig melegítjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Utána jeges fürdőben lehűtjük. A lassan kiváló kristályos anyagot kiszűrjük. Etanollal és dietil-éterrel végzett mosás és 100 °C-on 5,32 kPa (4 torr) nyomáson végzett szárítás után a monohidrokloridot kapjuk. Kitermelés: 0,46 g (az elméleti érték 59%-a). Olvadáspont: 237 °C (bomlás).

34. példa

(E)-2-Amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H2O 0,70 g (2,25 mól) (E)-2-amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep in 10 ml etanollal készült oldatához 4,50 ml 1 n sósavoldatot adunk, és addig melegítjük, amíg az oldat tiszta lesz. Utána vákuumban szárazra pároljuk, a habszerű maradékot etanollal oldjuk, újból bepároljuk, és ezt a műveletet etanollal még háromszor megismételjük. Utána melegítés közben oldjuk etanolban, és jéggel lehűtjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és 100 °C-on 5,3 kPa (4 torr) nyomáson szárítjuk. Kitermelés: 0,70 g (az elméleti érték 81%-a). Olvadáspont: 247-250 °C (bomlás).

35. példa

2-Amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetr ahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,3 H2O

Előállítva a 10. példa analógiájára 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, 4- bróm-benzonitril és réz(I)-jodid/bisz(trifenil-foszfin)-palládium-diklorid dietil-aminban 6 órán át tartó szobahőmérsékleten végzett reakciójával. Kitermelés: az elméleti érték 47%-a. Olvadáspont: 174-176 °C (acetonból).

36. példa

(Z)-2-Amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin

Előállítva a 12. példa analógiájára 1,30 g (4,21 mmól) 2-amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,3 H2O víz45

mentes dimetil-formamidban 1 bar hidrogén-gáznyomáson Lindlar-katalizátor [kalcium-karbonátra lecsapott 5% palládium, ólommal mérgezve] mellett szobahőmérsékleten végzett hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 29,5%-a. Olvadáspont: 186-188 °C (dieti-éterből).

A 200 MHz--NMR-spektrum (d6- DMSO/CD3OD) adatai:

delta = 3,42 ppm (dublett), 2H (allil-CH2-) delta = 5,95 ppm (tripled) és delta = 6,01 ppm (tripled, J = 11,7Hz, 1H (olefines H)

delta = 6,62 (dublett), 1H (olefines H).

37. példa

2-Amino-6-[3-(2-karbamoil-fenil)-allil]-4,5,7,8 -tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 HC1 Előállítva a 18. példa analógiájára 2-amino-6-[3- (2-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin polifoszforsavban 100 °C-on fürdős 4 óra hosszat végzett melegítésével. Kitermelés: az elméleti érték 58%-a. Olvadáspont: 185-188 °C.

38. példa

2-Amino-6-[3-(3-karbamoil-fenil)-allil]-4,5,7,8 -tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H2O Előállítva a 18. példa analógiájára 2-amino-6-[3- (3-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin polifoszforsavban 100 °C-on 1,5 óra hosszat végzett melegítésével. Kitermelés: az elméleti érték 69%-a. Olvadáspont: 210-212 °C.

39. példa

2-Amino-6-[3-{3-[(2-piridil)-metoxi]-fenil}-all il]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 100 mg (0,33 mmól) 2-amino-6-[3-(3-hidroxi-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep in és 36 mg (0,33 mmól) 2-(hidroxi-metU)-piridin és 86 mg (0,33 mmól) trifeml-foszfin 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés és hűtés (belső hőmérséklet 0 °C) közben hozzácsepegtetjük 57 mg (0,33 mmól) azodikarbonsav-dietil-észter 0,15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Éjszakán keresztül keverjük, és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 0 °C-on további 0,3 mmól trifenil-foszfint és azodikarbonsav-dietil-észtert adunk hozzá, és további 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban bepároljuk, és etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze. Az etil-acetátos fázist 2n sósavoldattal extraháljuk. A sósavas vizes fázist tömény ammóniumhidroid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 5:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 13 mg (az elméleti érték 10%-a). Olvadáspont: 35-40 °C (habszerű).

40. példa

(Z)-2-Amino-6-[3-(2-oxo-indolin-4-il)-2-prop én-l-Ú]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Előállítva a 12. példa analógiájára 2-amino-6-[3- (2-oxo-indolin-4-il)-2-propin-l-U]-4,5,7,8-tetrahi dro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,75 H2O Lindlar-46

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

24