201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B melés: 0,44 g (az elméleti érték 22%-a). Olvadáspont: 90-92 °C (dietil-éterből). A13. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületet is: 13a) 2-Amino-6-[3-(2-piridil)-propil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x0,5 H2O Előállítva 2-amino-6-[3-(2-piridil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin szobahőmérsékleten 10%-os palládiumosszénen végzett katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 15%-a. Olvadáspont: 122-125 °C (dietil-éterből). 14. példa 2-Amino-6-(3-fenil-2-propion-l-il)-4,5,7,8-tetr ahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 5,8 g (34,5 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro- 6H-tiazolo[5,4-d]azepin és 2 ml (34,5 mmól) ecetsav 50 ml tiszta metanollal készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 0 °C-on 4,5 g (34,5 mmól) 3-fenil-propargilaldehid 180 ml tiszta metanollal készített oldatát. Utána 0 °C-on hozzáadunk 2,17 g (34,5 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet, és a jeges hűtés közben 1,5 óra hosszat keverjük. Vákuumban bepároljuk, vízzel elegyítjük, és tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Utána szilárd nátriumhidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és kloroformmal többször extraháljuk. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol/ = tömény ammónium-hidroxid-oldat = 100:10:0,5 eleggyel oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 3,4 g (az elméleti érték 35%-a). Olvadáspont: 155-159 °C (acetonból). A14. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket is: 14a) 2-Amino-6-[3-(3-piridil)-allilJ-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Előállítva 3-(3-piridil)-akroleinből és 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből nátrium-ciano-bórhidriddel végzett reduktív aminálással. Kitermelés: az elméleti érték 40%-a. Olvadáspont: 162-165 °C. 14b) 2-Amino-6-[3-(4-ciano-fenil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin Előállítva 3-(4-ciano-fenil)-akroleinből és 2- amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői nátrium-ciano-bórhidriddel végzett reduktív aminálással. Kitermelés: az elméleti érték 8%-a. Olvadáspont: 199-205 °C (bomlás). 14c) 2-Amino-6-[3-(3-indolil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin Előállítva 3-(3-indolil)-akroleinből és 1 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4- djazepinből 0,9 ekvivalens nátrium-ciano-bórhidriddel végzett reduktív aminálással. A nyerstermék oszlopkromatográfiás tisztítása I aktivitási fokozatú semleges elumínium-oxidon történik toluol/etilacetát/etanol = 4:1:0,5 eleggyel. Kitermelés: az elméleti érték 11%-a. Olvadáspont: 155-160 °C. 37 14d) 2-Amino-6-[3-(3-kinolinil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x0,3 H2O Előállítva 3-(3-kinolinil)-akroleinból és 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből nátrium-ciano-bórhidriddel végzett reduktív aminálással. Kitermelés: az elméleti érték 18%-a. Olvadáspont: 172-177 °C (acetonból). 14e) 2-Amino-6-[3-(4-izokinolinil)-3-metaxi-lpropil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (”A ” és 2-amino-6-[3-(4-izokinolinil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H2O (”B”) Előállítása 3-(4-izokinilinil)-akroleinből és 2- amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői nátrium-ciano-bórhidriddel (metanolban 1 ekvivalens ecetsav jelenlétében) végzett reduktív aminálással. A nyerstermék oszlopkromatográfiás tisztítását szilikagélen aceton/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat = 50:12:0,5 eleggyel végezzük. Először az (”A)-vegyület eluálódik. Kitermelés: az elméleti érték 4%-a. Olvadáspont: 205-208 °C (dietil-éterből). Utána a (”B”) vegyület eluálódik. Kitermelés az elméleti érték 6,4%-a. Olvadáspont: 210-215 °C (acetonból); 205 °C-on zsugorodás. 15. példa 2-Amino-6-[3-(2-hidroxi-fenil)-allil]-4,5,7,8-tet rahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 H2O 0,75 g (1,9 mmól) 2-amino-6-[3-(2-benziloxi-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep int 30 ml tiszta diklór-metánban keverünk -25 °C belső hőmérsékleten, és lassan hozzácsepegtetünk 3,8 ml (3,8 mmól) 1 mólos diklór-metános bór-tribromid-oldatot, mire csapadék válik ki. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint 65 perc múlva már nem mutatható ki kiindulási vegyület. A reakcióelegyhez vizet adunk, és utána 10 ml félig tömény sósavoldattal elegyítjük. A fázisok elválasztása után a savas vizes fázist szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Kevés (körülbelül 1%) metanol hozzáadása mellett többször extraháljuk kloroformmal. A megszárított és megszűrt kloroformos fázisokat vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat = 50:10:0,5 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,30 g (az elméleti érték 52%-a). Olvadáspont: 50 °C (dietil-éterből); habszerű. A 15. példa analógiájára álhtjuk elő a következő vegyületet: 15a) 2-Amino-6-[3-(3-hidroxi-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin Előállítása 2-amino-6-[3-(3-benziloxi-fenil)-aI- lil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből2 ekvivalens bór-tribromiddal diklór-metánban. Kitermelés: az elméleti érték 71%-a. Olvadáspont: 85-95 °C (dietil-éterből); habszerű. 16. példa 2-Amino-6-[3-(2-amino-fenil)-allil]-4,5,7,8-tet rahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 1,0 g (3 mmól) 2-amino-6-[3-(2-nitro-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepint 1 38 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
