201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B bar hidrogén-gáznyomásnál 1 g Raney-nikkelen etanolban szobahőmérsékleten hidrogénezünk (45 percig). A katalizátortól megszűrjük, vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol/tömény ammónium-hidroxidoldat= 90:10:0,5 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,24 g (az elméleti érték 26%a). Olvadáspont: 111-116 °C (dietil-éterből). A16. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket: 16a) 2-Amino-6-[3-(4-amino-fenil)-allil]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[S,4-d]azepin x 0,5 Hi O Előállítva 2-amino-6-[3-(4-nitro-fenil)-allil]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Raneynikkelen etanolban végzett katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: az elméleti érték 71%-a. Olvadáspont: 183-187 °C (dietil-éterből); 174 °C zsugorodás. 16 b) 2-Amino-6-[3-(3-amino-fenil)-allilJ-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepindihidrok lorid-dihidrátx 0,33 izopropanol Előállítva 2-amino-6-[3-(3-nitro-fenil)-allil]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Raneynikkelen vízmentes dimetil-formamidban végrehajtott katalitikus hidrogénezésével (4,5 óra szobahőmérsékleten). Az oszlopkromatográfiás tisztítás után a bázist izopropanolban oldjuk. Dietil-éteres sósavoldattal elegyítve, lehűtve, szűrve és 100 °C-on 13,3 Pa (0,1 torr) nyomáson foszfor-pentoxid felett szárítva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: az elméleti érték 37%-a. Olvadáspont: 160 °C (bomlás). 17. példa 2-Amino-(2-fenil-l-ciklopropil-metil)-4,5,7,8-t etrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 0,73 g (19,1 mmól) lítium-alumfnium-hidrid 40 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 2,0 g (6,4 mmól) 2-amino-6-(2-fenil-l-ciklopropil-karbonil)4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]a zepin (olvadáspont 122-126 °C; előállítva 2-fenil-lciklopropil-karbonsav-kloridból és 2 ekvivalens 2- amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői kloroformban) 40 ml tetrahidrofiiránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 40 °C-os fürdőn keverjük, majd lehűtjük, etil-acetátot adunk hozzá a fölöslegben lévő lítium-alumínium-hidrid elbontására, és telített ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével elhidrolizáljuk. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol= 10:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,65 g (az elméleti érték 34%-a). Olvadáspont: 109-113 °C. 18. példa 2-Amino-6-[3-(4-karbamoil-fenil)-allil]-4,5,7,8 -tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 H2O 0,50 g (1,6 mmól) 2-amino-6-[3-(4-ciano-fenil)allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepint 5 39 g polifoszforsavban (85% difoszfor-pentoxid) 30 percig melegítünk 100 °C-on. Lehűtjük, és jég hozzáadása közben tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Többször extraháljuk kloroformmal (1% metanol hozzáadása mellett), a kloroformos oldatot egyszer mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolból kristályosítjuk. letermelés: 0,33 g (az elméleti érték 63%-a). Olvadáspont: 205- 210 °C (bomlás). 19. példa 2-Amino-6-{3-[4-(etoxi-karbonil)-fenil]-allil}-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 0,50 g (1,6 mmól) 2-amino-6-[3-(4-ciano-fenil)allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 50 ml etanollal készített oldatába keverés és visszafolyató hűtő alatti forralás közben addig vezetünk vízmentes sósavgázt, amíg kiindulási anyag már nem mutatható ki. Utána vákuumban bepároljuk, negyedig telített ammónium-hidroxid-oldattal és kloroformmal rázzuk össze, a megszárított és szűrt kloroformos extraktumot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen toluol/etil-acetát/etanol = 4:2:2 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,23 g (az elméleti érték 40%a). Olvadáspont: 111-115 °C. 20. példa 2-Amino-6-(4-fenil-butil)-4,5,7,8-tetrahidro-6 H-tiazolo[5,4-d]azepin 3,0 g (20 mmól) 4-fenil-butanol és 1,9 ml (24,4 mmól) metánszulfonil-klorid 150 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához keverés közben 20 °C-on hozzácsepegtetjük 5,5 ml (40 mmól) trietil-amin 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. Éjszakán át szobahőfokon végzett keverés után egymást követően 2n sósavoldattal (nátriumkloriddal telített), telített nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk. A megszárított és megszűrt diklór-metános fázist vákuumban 30 °C-on bepároljuk. A bepárlási maradékot (nyers 4-fenil-butil-mezilát) 75 ml kloroformban oldjuk, és ezt az oldatot szobahőmérsékleten gyorsan hozzácsepegetjük 6,7 g (40 mmól) 2-amino-6-4,5,7,8-tetrahidro-6H- tiazolo[5,4-d]azepin 130 ml kloroformmal készített oldatához. Az elegyet 60 °C-on 15 percig keverjük, 300 ml kloroformmal hígítjuk, és egyszer 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer vízzel mossuk. A megszárított és szűrt szerves fázist vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 10:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 1,28 g (az elméleti érték 21%-a). Olvadáspont: 147-150 °C. A 20. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket is. 20a) 2-Amino-6-(5-fenil-pentil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Előállítva 5-fenil-pentil-mezilátból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4- djazepinből kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 19%-a. Olvadáspont: 10”-105 °C (petroléterből). 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
