201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B lens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazoIo[5,4- d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 48%-a. Olvadáspont: 171-176 °C (dietil-éterből). 8 i) 2-Amino-6-[3- (4-metilszulfonil-fenil)-allil]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin 4-Metikzulfonil-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4- djazepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 21%-a. Olvadáspont: 157-161 °C (dietil-éterből). 8 k) 2-Amino-(4-fenil-3-butén-l-il)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin A 8. példa analógiájára állítjuk elő a 4-fenil-3- butén-l-il-bromidból [forráspont 93 °C/200 Pa; előállítva 1-ciklopropil-l-fenil-karbinolból foszfortribromiddal] és 4 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből tiszta kloroformban 60 °C-on 8 óra hosszat végzett reakcióval. Kitermelés: az elméleti érték 39%-a. Olvadáspont: 157-158 °C (kloroform/toluol elegyből). 81) 2-Amino-6-[3-(2,6-dimetaxi-fenil)-allil]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 Hz O 2,6-Dimetoxi-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4>5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep inbői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 10%-a. Olvadáspont: 100-102 °C (dietil-éterből). 8m) 2-Amino-6-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-allil]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hidrát 3,4,5-Trimetoxi-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4- djazepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 17%-a. Olvadáspont: 70-73 °C (bomlás). 8n) 2-Amino-6-[3-(4-izobutaxi-fenil)-allil]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tíazolo[5,4-dJazepin 4-Izobutoxi-cinnamil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azep inbői állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 6%-a. Olvadáspont: 110-113 °C (dietil-éterből). 8o) 2-Amino-6-(2,3-difenil-allil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2,3-Difenil-allil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből álhtjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 19%-a. Olvadáspont: 112-115 °C (peroléter). 9. példa 2-Amino-6-[3-(2-metil-4-tiazolil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-szemihidrát 3,1 g (20 mmól) 3-(2-metil-4-tiazolil)-allil-alkohol 120 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához keverés közben nitrogéngáz alatt 5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,9 ml (40 mmól) tionil-kloridot, mire színtelen csapadék keletkezik. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, és 31 utána 20 °C-on vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot [nyers 3-(2-metil-4-tiazolil)-allil-kloridhidroklorid] 20 ml kloroformban oldjuk és 10,1 g (60 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 150 ml kloroformmal készített oldatával elegyítjük. Hozzáadunk 250 ml kloroformot, lehűtjük szobahőmérsékletre, és háromszor mossuk. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol =5:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 2,80 g (az elméleti érték 45%-a). Olvadáspont: 182-185 °C. A 9. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket is: 9a) 2-Amino-6-(3-fenil-2-butén-l-il)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 HzO 3-Fenil-2-butén-l-il-ldoridból és 1 ekvivalens 2- amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői vízmentes dimetil-formamidban 1 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében szobahőmérsékleten 12 óra hosszat végzett reakcióval állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 34%-a. Olvadáspont: 131- 135 °C (dietil-éterből). 9b) 2-Amino-6-(3-fenil-2-metil-2-propen-l-il)-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 3-Fenil-2-metil-allil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin bői kloroformban szobahőmérsékleten 2 óra hosszat végzett reakcióval álhtjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 8%-a. Olvadáspont: 112-115 °C. 10. példa 2-Amino-6-[3-(2-piridil)-2-propin-l-il]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 3,0 g (14,5 mmól) 2-amino-6-propargil-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazoío[5,4-d]azepin (olvadáspontja: 157-160 °C; előállítva 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban propargil-bromiddal), 1,38 ml (14,5 mmól) 2-bróm-piridin és 100 ml dietil-amin elegyéhez nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten hozzáadunk 61 mg (0,32 mmól) réz(I)-jodidot és 225 mg (0,32 mmól) bisz(trifenil-foszfm)-palládium-kloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 óra hoszat keverjük. Utána vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot kloroformmal és vízzel rázzuk össze. A megszárított és megszűrt kloroformos extraktumot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 10:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 2,7 g (az elméleti érték 67%-a). Olvadáspont: 165-168 °C (acetonból). A10. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületet is: 10a) 2-Amino-6-[3-(3-pindil)-2-propin-l-il]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin-szemihi árát 2-Amino-6-propargil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tia zolo[5,4-d]azepinből és 3-bróm-piridinből állítjuk elő. Az osziopkromatográfiás tisztítás szilikagélen toluol/etil-acetát/metanol = 4:2:2 eleggyel történik. 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
