201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B Kitermelés: az elméleti érték 37%-a. Olvadáspont: 118-121 °C (dietil-éterből). 11. példa 2- Amino-6-[3-(6-klór-2-piridil)-allil]-4,5,7,8-te trahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 0,90 g (5,3 mmól) 3-(6-klór-2-piridil)-allil-alkohol 20 ml vízmentes dietil-éterrel készített elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 0,38 ml (5,3 mmól) tionil-klorid 0,5 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát, mire csapadék válik ki. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, és szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot [nyers 3-(6-klór-2-piridil)-allil-klorid-hidroklorid] 10 ml kloroformban oldjuk. Ezt az oldatot keverés közben 50-60 °C-on hozzácsepegtetjük 2,70 g (15,9 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 41 ml kloroformmal készült oldatához. Az elegyet 5 óra hosszat 50-60 °C-on keverjük, 200 ml kloroformmal hígítjuk, és vízzel többször mossuk. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen toluol/etil-acetát/metanol = 4:2:1 eleggyel oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 1,1 g (az elméleti érték 64%-a). Olvadáspont: 161-164 °C (dietiléterből). A11. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket: lla) 2-Amino-6-[3-(2-piridil)-alIil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin 3- )2-Piridil)-allil-klorid-hidrokloridb61 és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 33%-a. Olvadáspont: 162- 165 °C. A 200 MHz-NMR-spektrum (d6- DMSO/CD3OD) adatai: delta = 3,39 ppm (dublett), 2H (allil -CH2-), delta = 6,65 ppm (dublett), 1H (olefines H), delta = 6,74 ppm (triplet) és delta = 6,82 ppm (triplett), 1H (olefines H). A bázis metanolban végzett oldásával, 1 ekvivalens In sósavoldat hozzáadásával, vákuumban végzett bepárlással és foszfor-pentoxid felett 60 °C-on 2,66 kPa (20 torr) nyomáson végzett szárítással 84%-os kitermeléssel kapjuk a 2-amino-6-[3-(2-piridil))-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]a zepin-hidroklorid x 1,5 HzO-t, amely 100-120 °C hőfoktartományon belül olvad. llb) 2-Amino-6-[3-(3-pmdil))-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,25 H2O 3-(3-Piridil)-allil-klorid-hidrokloridból és 3-ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő vízmentes dimetilformamidban szobahőmérsékleten végzett két napos keveréssel. Kitermelés: az elméleti érték 59%a. Olvadáspont: 166-169 °C (acet ónból). A 200 MHz-NMR-spektrum (d6- DMSO/CD3OD) adatai: delta = 3,38 ppm (dublett), 2H (allil -CH2-), delta = 6,43 ppm (triplett) és delta = 6,50 ppm (triplett), 1H (olefines H), 33 delta = 6,62 ppm (dublett), 1H (olefines H). llc) 2-Amino-6-[3-(4-piridil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x0,4 H2O 3-(4-Piridil)-allil-klorid-hidrokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 28%-a. Olvadáspont: 210- 215 °C (dietil-éterből). lld) 2-Amino-6-[3-(3-piridil)-propil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin 3- (3-Piridil)-propil-klorid-hidrokloridból és 1 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből vízmentes dimetil-formamidban 2 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében 80 °C-on 1,5 óra hosszat végzett reakcióval állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 8%-a. Olvadáspont: 90- 92 °C (dietil-éterből). He) 2-Amino-6-[3-(4-amino-3,5-dibróm-fenil)allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 4- Amino-3,5-dibróm-cinnamil-klorid-hidroklo ridból [amelyet 4-amino-3,5-dibróm-ciannamil-alkoholból kloroformban 1,2 ekvivalens tionil-kloriddal álhtunk elő] és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 12%a. Olvadáspont: 198-199 °C. llf) 2-Amino-6-[3-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,5 H2O 4-Amino-3,5-diklór-cinnamil-klorid-hidroklor idból [amelyet 4-amino-3,5-diklór-cinnamilalkoholból 1,2 ekvivalens tionÚ-kloriddal állítunk elő kloroformban] és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 7%-a. Olvadáspont: 163-165 °C. 1 lg) 2-Amino-6-[3-(4-hidroxi-fenil)-allil]-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,6 H20 Előállítva 3-(4-hidroxi-fenil)-allil-kloridból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban. Kitermelés: az elméleti érték 1%-a. Olvadáspont: 153-161 °C (dietil-éterből; zsugorodás: 105 °C). Uh) 2-Amino-6-[3-(4-klór-fenil)-propilJ-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Előállítva 3-(4-klór-fenil)-propil-bromidból és 2 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepmből vízmentes dimetil-formamidban. Kitermelés: az elméleti érték 37%-a. Olvadáspont: 153 °C. Ili) 2-Amino-6-[3-(3-metil-2-piridil)-allilJ-4.5.7.8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin Előállítva 3-(3-metil-2-piridil)-allil-klorid-hid-rokloridból és 3 ekvivalens 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből kloroformban. Kitermelés, az elméleti érték 45%-a). Olvadáspont: 188-190 °C (dietil-éterből). 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
