201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B rium-szulfáton szárított és szűrt kloroformos extraktumból vákuumban végzett bepárlással 6 g vörösesbarna olajat kapunk, amelyet szilikagélen ldoroform/metanol = 5:1 eleggyel végzett oszlopkromatografálással tisztítunk. Kitermelés: 1,90 g (az elméleti érték 45%-a). Olvadáspont: 122-125 °C (dietiléterből). A hidrokloriddá való átalakításhoz 1,88 g (6,6 mmól) előbbi bázis 30 ml metanollal készített oldatához 6,6 ml In sósavoldatot adunk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott habot vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, 60 °C-on kezdve és utána 2 óra hosszat 100 °C-on. ílymódon 1,80 g 2-amino-6-cinnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-djazepin-hidroklorid-hidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 120-125 °C Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 1 a) 2-Amino-6-(lH-indén-2-il-metil)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-Amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]a zepinből, kálium-karbonátból és lH-indénből, paraformaldehidböl és tömény sósavból előállított 2- (klór-metil)-lH-indénből vízmentes dimetil-formamidban 2 óra hosszat 50 °C-on végzett melegítéssel állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 4%a. Olvadáspont: 134-138 #C. 1b) 2-Amino-6-[(l,2-dihidronaftalin-3-il)-metil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-Ammo-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]a zepinből, kálium-karbonátból és (1,2-dihidronaftalin, paraformaldehid és tömény sósav reakciójával előállított) 3-(klór-metil)-l,2-dihidronaftalinból állítjuk elő vízmentes dimetil-formamidban 2 óra hosszat 50 °C-on végzett melegítéssel. Kitermelés: az elméleti 29%-a. Olvadáspont: 158-160 °C (etilacetátból). 2. példa 2-(Acetil-amino)-6-cinnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2,60 g (7 mmól) 2-acetil-amino)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-dihidrobromid és 2,13 g (15,4 mmól) kálium-karbonát 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 30 percig keverjük 80 °C-on, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, 1,07 g (7 mmól) cinnamil-kloriddal elegyítjük, és 2 óra hosszat 80 °C-on melegítjük. Utána vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot vízzel és kloroformmal rázzuk össze. A megszárított és megszűrt kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol = 25:1 eleggyel végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 1,52 g (az elméleti 66%-a). Olvadáspont: 133-135 °C (dietiléter). A 2. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket: 2a) 2-(Acetil-amino)-6-[3-(4-klór-fenil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[S,4-d]azepin x 0,25 H2 O 2-(Acetil-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin-dihidrobromidból, kálium-karbonát23 ból és 4-klór-cinnamil-kloridból állítjuk elő vízmentes dimetil-formamidban. Kitermelés: az elméleti érték 68%-a. Olvadáspont: 190-195 °C (dietiléterből). 2b) 2-(Acetil-amino)-6-(3-fenil-propil)-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hidroklorid 2-(Acetil-amino)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin-dihidrobromidból, kálium-karbonátból és 3-fenil-propil-bromidból állítjuk elő vízmentes dimetil-formamidban. A kapott bázist etanolban dietil-éteres sósavoldattal alakítjuk át hidrokloriddá. Kitermelés: az elméleti érték 49%-a. Olvadáspont: 260-262 °C (bomlás). 3. példa 2-Amino-6-cinnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tia zolo[5,4-d]azepin Keverés közben három óra hosszat 90 #C-on melegítjük 1,2 g (3,7 mmól) 2-(acetil-amino)6-cinnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin és 24 ml félig tömény sósavoldat elegyét. Utána a sósav nagyrészét vákuumban eltávolítjuk, azelegyet ammóniával meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A megszárított és szűrt szerves extraktumot vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagélen kloroform/metanol =5:1 eleggyel végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 0,6 g (az elméleti érték 60%-a). Olvadáspont: 121- 124 °C (dietil-éter). A 3. példa analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket: 3a) 2-Amino-6-[3-(4-klór-fenil)-allil]-4,5,7,8- tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-(Acetil-amino)-6-[3-(4-klór-fenil)-allil]-4,5,7 ,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinből állítjuk elő félig koncentrált sósavoldatban. Kitermelés: az elméleti érték 71%-a. Olvadáspont: 145-150 °C. 3b) 2-Amino-6-(3-fenil-propil)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-dihidroklorid x 0,33 H2O 2-(Acetil-amino)-6-(3-fenil-propil)-4,5,7,8-tet rahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hidrokloridból állítjuk elő félig koncentrált sósavban. A szárazra párlással kapott hat tömény etanolos oldatból kevés aceton hozzáadásával kristályosítható. Kitermelés: az elméleti érték 66%-a. Olvadáspont: 221-225 6C. 4. példa 2-Amino-6-[3-(2-tienil)-allil]-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin 10 g (6,2 mmól) 3-(2-tienil)-allil-klorid [amelyet frissen készítünk 3-(2-tienil)-allilalkoholból kloroformban 0 °C-on 1 ekvivalens tionil-klorid hozzácsepegtetésével, 15 percig 0 °C-on végzett reagáltatással és vákuumban 25 °C-on végzett bepárlással] 10 ml kloroformmal készített oldatát szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,0 g (5,9 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin és 0,86 g (6,2 mmól) kálium-karbonát 40 ml kloroformmal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyhez 1,5 óra keverés után 80 ml kloroformot adunk, és kétszer kirázzuk vízzel. A megszárított és szűrt ldoroformos oldatot vákuumban bepároljuk. 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
