201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B A jelen találmán yszerinti (II) általános képletű vegyületek és ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói gyógyászati felhasználás céljára, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, a szokásos galenusi készítményformákká, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, kúpokká, oldatokká, emulziókká vagy szuszpenziókká feldolgozhatók. Felnőttek részére az egyedi dózis napi 1-3-szori szájon át való vagy parenterális alkalmazás esetén 1- 150 mg, előnyösen 2,5-50 mg. A következő példák a jelen találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak. Az olyan (IV) általános képletű kiindulási anyagok — amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport — előállítása az alábbiak szerint történik: (i) példa a) 5-Bróm-hexahidro-4H-4-azepinon-hidrobromid 130 g (0,87 mól) hexahidro-4H-azepin-4-on-hidroklorid (olvadáspont: 177-178 °C) 975 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben szobahőfokon 260 ml 33%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. Utána keverés közben szobahőmérsékleten 1,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 44,6 ml = 132 g (0,87 mól) bróm 260 ml ecetsavval készített oldatát, és utána szobahőmérsékleten még 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután vákuumban szárazra bepároljuk, a párlási maradékot körülbelül 1 liter acetonban oldjuk, hozzáadunk körülbelül 0,2 liter etil-acetátot, és hagyjuk kristályosodni. Átszűrjük egy üvegszűrőn, és a szűrőn maradó anyagot körülbelül 0,2 liter jéghideg acetonnal mossuk. Levegőátfúvatásos szárítószekrényben 80 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 214 g (az elméleti érték 90%-a). Olvadáspont: 140-145 °C. b ) 2-Amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-dJazepin-dihidrobromid 59,7 (0,78 mól) tiokarbamid 1,6 liter vízmentes etanollal készített elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten 214 g (0,78 mól) 5-bróm-hexahidro- 4H-azepm-4-on-hidrobromidot adunk, és utána visszafolyató hűtő alatt 3,5 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakcióelegyet éjszakán keresztül jégben hűtve állni hagyjuk és üvegszűrőn szűrjük. A szűrőpogácsát körülbelül 0,2 liter jéghideg etanollal és körülbelül 0,2 liter dietil-éterrel mossuk, és 80 °C- on kalcium-klorid felett szárítószekrényben szárítjuk. Kitermelés: 194 g (az elméleti érték 74%-a). Olvadáspont: 270-280 °C (bomlás). c) 2-Amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4- djazepin 194 g (0,586 mól) b) pontban előállított dihidrobromid 201 ml vízzel készített oldatához keverés közben hozzáadunk 240 ml 6 n kálium-hidroxid-oldatot és közvetlenül ezután 2 liter kloroformot. Az elegyet 1 óra hosszat intenzíven keverjük (a kloroformos oldat 15 perc múlva sötétvörösre színeződik), majd elválasztjuk a fázisokat, és a vizes-lúgos fázis extrakcióját még 2x1 liter kloroformmal 1-1 óra hosszat ismételjük. Az egyesített kloroformos 21 extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, átszűrjük egy nátrium-szulfáttal fedett üvegszűrőn, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A félig kristályos bepárlási maradékot körülbelül 300 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Leszűrjük, és a szűrőpogácsát 80 °C-on levegőátfúvásos szárítószekrényben szárítjuk. Kitermelés: 75 g (az elméleti érték 76%-a). Olvadáspont: 150-160 °C. (ii) példa a) 2-(Acetil-amino)-6-benzil-4,5,7,8-tetrahidro- 6H-tiazolo[5,4-d]azepin 2-Amino-6-benzil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazol o[5,4-d]azepinből (lásd az 1.321.509. számú nagybritanniai közzétételi irat 4. példáját; a dihidroklorid olvadáspontja: 232 °C) és 1,2 ekvivalens ecetsavanhidridből 2 órás visszafolyató hűtő alatt végzett reagáltatással állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 62%-a. Olvadáspont: 129-130 °C. b) 2-(Acetil-amino)-6-(benziloxi-karbonil)-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin Az előbb leírt vegyületből állítjuk elő diklór-metánban oldva, 0,3 ekvivalens diizopropil-etil-amin hozzáadásával, 0 °C-ra hűtve és 1,1 ekvivalens klórhangyasav-benzil-észter diklór-metános oldatának 0 °C-on való hozzácsepegtetésével, éjszakán keresztül szobahőmérsékleten való keveréssel, további 0,55 ekvivalens klór-hangyasav-benzil-észter hozzáadásával és további 2 óra keveréssel, majd vízzel végzett kirázással, valamint a szárított és szűrt szerves fázis bepárlási maradékának szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztításával (toluol/etil-acetát/metanol = 6:3:0,5). Kitermelés: az elméleti érték 52%-a. Olvadáspont: 126-128 °C. c) 2-(Acetil-amino)-4,5,7,8-tetrahidro-óH-tiazolo[5,4-dJazepin-dihidrobromid Az előbb leírt vegyület 4 ekvivalens 33%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldathoz apránként való hozzáadásával, szobahőmérsékleten 1 óra hosszat végzett keveréssel, etil-acetát hozzáadásával, szűréssel, a szűrőpogácsa etil-acetáttal és dietil-éterrel való mosásával, valamint 2,6 kPa (20 torr) nyomáson 80 °C-on végzett szárításával állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti érték 96%-a. Olvadáspont: 237-242 °C. (Telített kálium-karbonát-oldatban való oldással, kloroformmal végzett extrakcióval és aceton/dietil-éter elegyből végzett kristályosítással nyerhető a szabad bázis. Olvadáspont: 154-156 °C). A (II) általános képletű végtermékek előállítása: 1. példa 2-Amino-6-cinnamil-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tia zolo[5,4-d]azepin 2,50 g (14,8 mmól) 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro- 6H-tiazolo[5,4-d]azepin és 2,10 g (15,2 mmól) kálium-karbonát 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez keverés közben hozzáadjuk 2,3 g (15,1 mmól) cinnamil-klorid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat 80 °C-os fürdőben melegítjük, majd utána vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot vízzel és kloroformmal rázzuk össze. A nát22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
