201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B kép klinikai kialakulása eddig emberen kívül csak majmokon észlelhető. A Rhesus-majmokon megvalósított MPTP-modell ezért kiválóan alkalmas arra, hogy posztszinaptikusan ható dopamin-agonisták hatását vizs- 5 gáljuk. A Rhesus-majmok ezért körülbelül 6 mg/testsúlykilogramm-ig terjedő összdózisokban addig kapnak MPTP-t, amíg a következő szimptómák lépnek fel: Az állatok akinetikussá válnak, és nem képesek vizet és táplálékot magukhoz venni. 10 Tipikus görnyedt tartást mutatnak, alkalmilag katalepsziás állapotok lépnek fel. Extrém esetben merevség (rigor) jelentkezik, amelyet passzív moz19 gatáskor rángásos görcsök törnek át. Dopaminagonisták, például B-HT 920 ( = ”A" vegyület), levodopa vagy apomorfin ezen állapotkép átmeneti feloldódását okozzák. A következő IV. táblázatban a jelen találmány szerinti vegyületeket, a Parkinson-szimptómaegyüttes feloldásához szükséges maximális dózisokat (MED), hatástartamot, valamint az észlelt mellékhatásokat soroljuk fel. Látható, hogy a jelen találmány szerinti vegyületeknél a MED többszörösénél sem lép fel nyugtató hatás vagy ataxia, ami a2-receptorok által közvetített megfelelő hatások hiányára vezethető vissza. 20 IV. Táblázat Vegyület (példa száma) Dózis [mg/kg izomban] Hatástartam [óra] Mellékhatások 4p 0,05 (MED) kb.2 nincs 4p 0,30 2,0-5 nincs 11a 0,05 (MED) 1,5-2 nincs 11a 3,00 5 enyhe nyugtalanság Ili 0,05 (MED) kb. 1,5 nincs Ili 0,20 2,0-5 nincs 14b 0,05 (MED) 2,0-5 nincs 14b 0,50 5 enyhe nyugtalanság ”A” vegyület 0,03 (MED) 0,1-1 nincs ”A” vegyület 0,15 5 nyugtatás, ataxi 7. Dopamin Di-receptorokhoz való affinitás meghatározása [3H]-Sch 23390-nel végzett elnyomási kísérletekkel A membránreparálás és az adatelemzés a dopamin D2-receptorokhoz való affinitás meghatározá- 45 sánál leírtakhoz hasonlóan történik. Kötődésvizsgálat: A membránpreparátum 1 ml-es aluquotjait 0,25 nmólos [3H]-Sch 23390 (2,44 TBq/mmól; DuPont NEN cég) és növekvő koncentrációjú (10'7 * * * 11- 50 tői 104 mólig) vizsgálati anyagot tartalmazó oldat 1 ml-ével szobahőmérsékleten 1 óra hosszat inkubáljuk. Az inkubálást 5 ml jéghideg trisz-puffer hozzáadásával és Whatman GF/B szűrőn át való szűréssel fejezzük be. A szűrőt kétszer 5-5 ml jéghideg guf- 55 ferral mossuk. A szűrő radioaktivitását InstageP^ben (Canberra Packard cég) folyadékszcintillációs méréssel határozzuk meg. A nem-specifikus kötődést 104 mól (-)-butaclamol (Research Biochemicals Inc.) jelenlétében 60 határozzuk meg. A következő V. táblázatban a jelen találmány szerinti vegyületek Di-Ki-értékeit tüntetjük fel. V Táblázat Vegyület Di-Ki (példa száma) [mmól] lb 800 4t 210 4x 400 4y 1500 7a 180 8k 510 llp 920 14b 5100 24a 3000 ”A” vegyület 12000 ”B” vegyület 11000 ;’C” vegyület* 11000 •lásd az I. táblázatnál A vizsgált jelen találmány szerinti vegyületeknél az eddig a vizsgálatoknál alkalmazott dózisoknál semmiféle toxikus mellékhatások nem léptek fel. 11
