201768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előllítására
HU 201768 B oldatként említjük.) Ugyanekkor 19 ml etanolban szuszpendálunk 1,92 g 7ß-amino-3-/(3-amino-5-metoxi-l-piridino)meti]/-cef-3-em-4-karboxilát-hidrojodid-dihidrát ot, majd keverés közben 12 ml vizet adagolunk. Az így kapott elegyet -20 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk cseppenként 8,8 ml trietil-amint. az adagolás befejezése után -20 °C-on az elegyet addig keverjük, míg tiszta oldatot kapunk. Ezt azután -35 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk a fenti „A” oldatot és igen intenzív keverést végzünk. A reakcióelegyet -15 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 20 ml 6 normál kénsavat adagolunk hozzá cseppenként. A kivált kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 2,7 g mennyiségben 7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4- il]-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imino]-acet amido]-3-[(3-amino-5-metoá-l-piridino)-metil]cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. (2) A fenti lépésben kapott terméket feloldjuk 20 ml 88%-os hangyasavban, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd az ekkor képződött port szűréssel elkülönítjük, 50 ml vízben feloldjuk és nem ionos adszorpdós gyantával (a Mitsubishi Chemical Industries Ltd. cég által „Diaion CHP- 20P” márkanév alatt gyártott termék — a továbbiakban „CHP-20P” rövidítés alatt említjük) töltött oszlopon bocsátjuk át. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 1,5 g mennyiségben 7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2- [((3S)-2- oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imino]-acetamido]-3-[(3- amino-5-metoxi-l-piridino)-metil]-cef-3-em-4-ka rboxilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 180- 195 °C (bomlik). NMR-spektrum (D2O + CF3COOD) 8:2,0-2,7 (2H, m), 3,20 (1H, d, H = 18Hz), 3,2-3,6 (2H, m), 3,63 (1H, d, J = 18Hz), 3,88 (3H, s), 5,03 (1H, t, J = 7Hz), 5,07 (1H, d, J = 14Hz), 5,77 (1H, d, J=5Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, széles s), 7,80 (2H, széles s). 2. példa (1) 1,8 ml víz és 5,25 g nátrium-jodid elegyét 80 °C-ra felmelegítjük, majd hozzáadunk 0,95 g 3- (formil-amino)-5-metoxi-piridint és I,34g7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo-pirr olidin-3-il)-oxi-imino]-acetamido]-cefalosporáns avat. Az így kapott reakcióelegyet az említett hőmérsékleten 30 percen át keveijük majd lehűtjük és 30 ml vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan részt kiszűijük, majd a szűrletet CHP-20P gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 25%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk, majd a kapott port szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. így 360 mg mennyiségben 7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4- il]-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imino]-acet amido]-3-[(3-fornul-amino-5-metoxi-l-piridino) -metil]-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk, amelynek 9 olvadáspontja 164-175 #C (bomlik). NMR-spektrum (D2O) 8:2,1-2,6 (2H, m), 3,0- 3,8 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,93 (1H, t, J=8Hz), 5,13 (1H, d, J = 14Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,50 (1H, d, J = 14Hz), 5,72 (1H, d, J=5Hz), 6,72 (1H, s), 7,87 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,41 (1H, széles s), 8,90 (1H, széles s). (2) 260 mg 7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4- il]-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imino]-acet amido]-3-[(3-formil-amino-5-metoxi-l-piridino) -metil]-cef-3-em-4-karboxilát és 6 ml 5%-os sósavoldat elegyét 40 °C-on 45 percen át keveijük, majd lehűtjük és a pH-értékét 4,8-re beállítjuk anioncserélő gyantával (a Rohm and Haas Co. amerikai cég gyártja „Amberlite IRA-93” rövidítés alatt fogjuk említeni). A gyantát kiszűrjük, majd a szűrletet CHP-20P gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 30%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk. A kapott port kiszűijük, amikor 102 mg mennyiségben 7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4- il]-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imino]-acet amido]-3-[(3-amino-5-metoxi-l-piridino)-metil]cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. Ennek a terméknek a fiziko-kémiai tulajdonságai megyegyeznek az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon előállított termékével. 3. példa 2 ml dimetil-formamid és 2 ml víz elegyét felmelegítjük 75-80 °C-ra, majd hozzáadunk 8 g nátriumjodidot és 1,6 g 2-(metil-tio)-piridint. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 2,0 g 7ß-[(Z)-2-[2- (tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidi n-3-il)-oxi-imino]-acetamido]-cefalosporánsavat, majd a reakcióelegyet 80 °C-on 1 órán át keveijük. Lehűtése után a reakcióelegyhez 40K ml vizet adunk, majd a pH-értéket 1-re beállítjuk 6 normál kénsavval jeges hűtés közben. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk, amikor 7ß-[(Z)-2- [2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo-pirroli din-3-il)-oxi-imino]-acetamido]-3-[(2-metil-tio-l -piridino)-metil]-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk nyers termékként. A nyers terméket feloldjuk 12 ml 88%-os hangyasavban, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez 40 ml vizet adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrleteket dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 6,0-ra beállítjuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet CHP-20P gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 25%-os vizes metanollal eluáljuk. Az előállítani kíván terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökentett nyomáson 40 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. A maradékhoz acetont adunk, majd a képződött port szűréssel elkülönítjük. így 200 mg mennyiségben 7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2- [((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imino]-acetamid o]-3-[(2-metil-tio-l-piridino)-metil]-cef-3-em-4-k 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
