201768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előllítására
HU 201768 B arboxilátot kapunk, IR-spektrum Nu^olMax (cm'1): 1780,1690. NMR-spektrum (D2O) 8:2,0-2,7 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,1-3,6 (4H, m), 4,96 (1H, t, J = 7Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,18 (1H, d, J = 15Hz), 5,65 (1H, d, J = 15Hz), 5,75 (1H, d, J = 5Hz, 6,83 (1H, s), 7,4-7,8 (2H, m), 8,0-8,3 (1H, m), 8,53 (1H, d, J=7Hz). 4. példa 0,4 ml dimetil-formamid és 3,2 ml víz elegyet felmelegítjük 75-80 °C-ra, majd hozzáadunk 9,44 g nátrium-jodidot és 1,41 g 3-(metil-tio)-piridint. Ezt követően a reakcióelegyhez 2,41 g 7ß-[(Z)-2-[2- (tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo-pirrolicü n-3-il)-oxi-imino]-acetamido]-cefalosporánsavat adagolunk, majd a reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk 1 órán át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 80 ml acetont adunk. Az így kapott elegyet keveijük, majd a kivált oldhatatlan port kiszűijük és acetonnal mossuk. Az így kapott port ezután 40 ml vízben feloldjuk, majd a kapott oldat pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6-ra állítjuk. Az oldhatatlan részt kiszűijük, majd a szűrletet CHP-20P gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 25%-os vizes metanollal eluáljuk. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 750 mg mennyiségben por alakjában 7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2 -[((3S)-2- oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imino]-acetamido]-3-[(3 -metil-tio-l-piridino)-metil]-cef-3-em-4-karboxilá tot kapunk. NMR-spektrum (D2O) 8:2,1-2,9 (2H, m), 2,64 (3H, s), 3,0-3,9 (4H, m), 5,03 (1H, t, J=7Hz), 5,25 (1H, d, J = 15Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,60 (1H, d, J = 15Hz), 5,82 (1H, d, J = 5Hz), 6,90 (1H, s), 7,7-8,0 (1H, m), 8,1-8,4 (1H, m), 8,5-8,7 (1H, m), 8,82 (1H, s). 5. példa (1) 50 ml víz és 140 g nátrium-jodid elegyét 75-80 °C-ra felmelegítjük, majd hozzáadunk 26 g 3-(formil-amino)-5-metoxi-piridint és 30,6 g 7ß[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo -pirrolidin-3-il)-oxi-imino]-acetamido]-cefalospo ránsavat. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 30 percen át keveijük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 1000 ml acetont adunk, majd a képződött port szűréssel elkülönítjük. így nyers termékként 7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il)-oxiimino]-acetamido]-3-[(3-formil-amino-5-metoxil-piridino)-metil]-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. (2) A fenti lépésben kapott terméket feloldjuk 1,2 1 5%-os vizes sósavoldatban, majd a kapott oldatból az oldhatatlan részt kiszűijük és a szűrlethez 40 °C-on 1 órán át keveijük. Ezt követően a szűrlet pH-értékét vizes nátrium-hidroxid-oldattal 4,5-re beállítjuk keverés és hűtés közben, majd a szűrlet térfogatát csökkentett nyomáson közel 500 ml-re koncentráljuk. A koncentrált oldatot ez11 után CHP-20P gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 30%-os vizes metanollal eluáljuk. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 8,1 g mennyisé gb e n 7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2- [((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imino]-acetamid o]-3-[(3-fonrul-amino-5-metoxi-l-piridino)-metil ]-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. Ennek a terméknek a fiziko-kémiai tulajdonságai megegyeznek az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon kapott termék megfelelő tulajdonságaival. 6. példa (1) 3,6 ml víz és 10,5 g nátrium-jodid elegyét 80 °C-ra felmelegítjük, majd hozzáadunk 1,7 g 3- (formil-amino)-2-metil-piridint és 2,68 g 7ß-[(Z)- 2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo-pirr olidin-3-il)-oxi-imino]-acetamido]-cefalosporáns avat. Az így kapott reakcióelegyet 80-82 °C-on 30 percen át keveijük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml acetont adunk, majd a képződött port szűréssel elkülönítjük és 80 ml vízben feloldjuk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet CHP-20P gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 25%-os vizes metanollal eluáljuk. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imino]-ac etamido]-3-[(3-formil-amino-5-metoxi-l-piridino )-metil]-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. (2) A fenti terméket feloldjuk 10 ml 5%-os sósavoldatban, majd a kapott oldatot 40 °C-on keverjük 40 percen át. Ezt követően a pH-értéket 4,5-re beállítjuk IRA-93 márkanevű gyantával. A gyantát kiszűrjük, majd a szűrletet CHP-20P márkanevű gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 30%-os vizes metanollal eluáljuk. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk. A képződött port szűréssel elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk. A képződött port szűréssel elkülönítjük. így 320 mg mennyiségben a 178-185 #C olvadáspontú (bomlik) 7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imi no]-acetamido]-3-[(3-formil-amino-5-metoxi-l-pi ridino)-metil]-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. NMR-spektrum (D2O) 8:2,0-2,7 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,9-3,6 (4H, m), 4,95 (1H, t, J = 7Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,18 (1H, d, J = 15Hz), 5,52 (1H, d, J = 15Hz), 5,73 (1H, d, J = 5Hz), 6,81 (1H, s), 7,2-7,6 (2H, m), 7,90 (1H, m). 7-8. példák Ha az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokat használunk, akkor a következő vegyületeket kapjuk: (7) 7ß-[(Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imino]-acetamid o]-3-[(2-metil-tio-l-piridino)-metil]-cef-3-em-4-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
