201767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamidok előállítására
11 HU 201767 B SZABADALMI IGÉNYPONTOK 12 tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-5-tia -l-aza-bicikolo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-hidro kloridot kapunk. Kitermelés: 72,15%. Mikroanalízis: C16H17N5O7S2. HC1.0,3 izopropanol képletre: - molekulatömeg 509,95 — számított: C: 39,81, H: 4,03, N: 13,73%, talált: C: 40,18, H: 4,20, N: 13,77%. 12. példa 3,75 g (6R,7R)-7-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-laza-bicikolo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-hidroklo ridot 75 ml N,N’-dimetil-acetamidban oldunk, majd 6,3 g S-(2-benzotiazolil)-2-amino-4-tiazoltio-glioxilát-(Z)-0-metil-oximmal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át 20-25 °C-on keverjük, majd magasvákuumban 35 °C-on bepároljuk. A maradékot 500 ml metilén-kloriddal és éterrel mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 25 °C-on szárítjuk. A kapott terméket (6,3 g, csaknem színtelen amorf szilárd anyag) 100 ml izopropanolban 3 ml 5 n izopropanolos sósav hozzáadása mellett 2 órán át 20-25 °C-on keverjük; kristályosodás lép fel. A kristályokat szűrjük, izopropanollal és éterrel mossuk és 40 ml etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 30 percen át 50 °C-on keverjük, majd 20 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, etanollal és n-hexánnal mossuk, majd magasvákuumban egy éjjelen át 30 °C-on szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 2,4 g (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ace tamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikolo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 37%. Mikroanalízis: C14H15N5O5S2 . HC1 képletre: - molekulatömeg 433,885 — számított: C: 38,76, H: 3,72, N: 16,14%, talált: C: 39,16, H: 3,71, N: 16,22%. 13. példa 2,23 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metil- 2H-tetrazol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikol o[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát-hidroklorid ot 50 ml metilén-kloridban oldunk, majd 2,71 g (S)-(2-benzotiazolil)-tio-benzoáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 24 órán át 20-25 °C-on keverjük, majd az oldatot vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 °C-on bepároljuk. A maradékot 25 ml éterben egy órán át keverjük. A kiváló anyagot szűrjük és éterrel mossuk. Az anyagot 40 ml metilén-kloridban oldjuk, 80 ml izopropil-étert adunk hozzá és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 °C-on ledesztilláljuk; termék kristályosodik ki. A kristályokat szűrjük, izopropiléterrel mossuk és egy éjjelen át magasvákuumban 30 °C-on szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 1,2 g metilén-(6R,7R)-7-benzamido-3-[(5-metil-2H-tet razol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikolo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxilát-pivalátot kapunk, kitermelés: 46,7%. Mikroanalízis: C23H26N6O6S képletre:- molekulatömeg 514,577 — számított: C: 53,69, H: 5,09, N: 16,35%, talált: C: 53,40, H: 5,26, N: 16,24%. 1. Eljárás (A) általános képletű karbonsavamidok előállítására (mely képletben Ra jelentése fenilcsoport vagy valamely (I) általános képletű csoport; ahol R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely -A’-COOR’ általános képletű csoport; A’ jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport; és R’ jelentése tercier butilcsoport és Rb jelentése fenilcsoport, valamely (II) általános képletű 6-amino-penicillin-maradék vagy valamely (III) általános képletű 7-amino-cefalosporin-maradék; ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy valamely -AOCOR általános képletű csoport; A jelentése kis szénatomszámú alkilidéncsoport; Rjelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és RZ jelentése alkil-, kis szénatomszámú alkanoiloxi-alkil- vagy azido-(kis szénatomszámú alkil)csoport vagy valamely -CH2-S-Q vagy -CH2-Q’ általános képletű csoport és Q jelentése 5-(kis szénatomszámú alkil)-l,3,4- tiadiazol-2-il-csoport és Q’ jelentése 5-(kis szénatomszámú alkil)-2-tetrazolil- vagy piridinium-l-il-csoport) valamely (B) általános képletű benzotiazolil-tio-észter (mely képletben Ra jelentése a fent megadott) és valamely (C) általános képletű amin (mely képletben Rb jelentése a fent megadott) reakciója útján azzal jellemezve, hogy a (C) általános képletű amint (mely képletben Rb jelentése a fent megadott) savaddíciós sója formájában alkalmazzuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hoy Ra helyén olyan (I) általános képletű csoportot tartalmazó (B) általános képletű benzotianolil-tio-észtereket alkalmazunk, amelyekben R3 jelentése metilcsoport vagy -A’-COOR’ képletű csoport; A’ jelentése metilén- vagy 2,2-propilén-csoport; R’ jelentése tercier-butil-csoport. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (C) általános képletű aminként metilén(6R,7R)-7-amino-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)-m etil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar boxilát-pivalátot és (B) általános képletű benzotiazolil-tio-észterként (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (metoxi-imino)-ecetsav-2-benzotiazolil-tio-észtert alkalmazunk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (C) általános képletű amin savaddíciós sójaként valamely aromás vagy alifás szulfonsawal vagy ásványi savval képezett sót alkalmazunk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy p-toluolszulfonsawal vagy sósavval képezett savaddíciós sót alkalmazunk. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciónál oldószerként valamely kis szénatomszámú alkoholt, halogénezett kis szénatomszámú szénhidrogént vagy N,N-di-(kis szénatomszámú alkil-zsírsavamidot al-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
