201767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamidok előállítására
HU 201767 B 7. példa 26,1 g metilén-(5R,7R)-7-amino-3-[(5-metil- 2H-tetrazol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát-hidrokloridot 260 ml metilén-kloridban oldunk. Ezután 20,44 g S-(2-benzotiazolil)-2-amino-4-tiazolil-tio-glioxilát -(Z)-0-metil-oximot adunk hozzá. A reakcióoldatot 2 órán át 20-25 °C-on keverjük, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 °C-on bepároljuk. A maradékot 350 ml acetonban oldjuk, másfél órán át keverés közben kristályosodni hagyjuk, majd szűrjük, acetonnal és n-hexánnal mossuk és egy éjjelen át vízsugárszivattyúval előidézet vákuumban 35 °C-on szárítjuk. A kapott anyagot (33,15 g színtelen kristályok) 100 ml metanolban oldjuk, majd előbb 100 ml etanollal és utána 130 ml n-hexánnal elegyítjük és utána 30 percen át 20- 25 °C-on kristályosodni hagyjuk. Ezután további 70 ml n-hexánt csepegtetünk keverés közben kb. 30 perc alatt hozzá. A kiváló terméket szűrjük, 1:1 arányú etanol/n-hexán eleggyel és n-hexánnal mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 °C-on egy éjjelen át szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 29,5 g metilén-(5R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5 -metil-2H-tetrazol-2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát-hidrok loridot kapunk. Kitermelés 80,16%. Mikroanalízis: C22H27N9O7S2. HC1 képletre: - molekulatömeg 630,095 — számított: C: 41,94, H: 4,48, N: 20,01%, talált: C: 42,02, H: 4,40, N: 20,14%. 8. példa 3,25 g metilén-(2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetil- 7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karboxil át-pivalát-hidrokloridot 30 ml metilén-kloridban oldunk, majd 3,1 g S-(2-benzotiazolil)-2-amino-4- tiazolil-tio-glioxilát-(Z)-0-metil-oximmal elegyítjük, 2 órán át 20-25 °C-on keverjük és a kapott oldatot redősszűrőn szűrjük. A szűrletet keverés közben 200 ml izopropil-éterbe öntjük. A kiváló amorf anyagot szűrjük, izopropil-éterrel mossuk és 250 ml n-butil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 °C-on 100 ml-re bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel keverés közben elegyítjük, a kiváló terméket szűrjük, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és magas vákuumban 40 °C-on egy éjjelen át szárítjuk. Sárgás amorf szilárd anyag alakjában 3,7 g metilén-(2S,5R,6R)-ó-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3,3-dimetil-7 -oxo-4-tia-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilát -pivalát-hidrokloridot kapunk. Kiermelés: 76%. Mikroanalízis: számított: C: 43,67, H: 5,13, N: 12,79% talált: C: 43,39, H: 5,13, N: 12,91% (vízmentes). 9. példa 1,3 g anilin-hidrokloridot 50 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 3,5 g S-(2-benzotiazolil)-2-amino-4-tiazol-tio-glioxilát-(Z)-0-metil-ox immal elegyítjük és másfél órán át 20-25 °C-on keverjük. Oldat képződik, amelyből a kívánt termék 9 kristályosán kiválik. A kristályos anyagot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 °C-on szárítjuk. A kapott terméket (3,1 g, drapp kristályok) 31 ml metanolban melegen oldjuk, majd az oldatot 20 °C-ra hűtjük, 30 ml éterrel elegyítjük. A kiváló kristályos anyagot szűrjük, 1:1 arányú metanol-éter eleggyel és éterrel mossuk és magasvákuumban 40 °C-on egy éjjelen át szárítjuk. Drapp kristályok alakjában 2,35 g 2-amino-4-tiazol-glioxil-anilid-(Z)-0-metiloxim-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 75,1%. Mikroanalízis: C12H12N4O2S . HC1 képletre: - molekulatömeg 312,775 — számított: C: 46,08, H: 4,19, N: 17,91%, talált: C: 46,20, H: 4,20, N: 17,98%. 10. példa 3,64 g l-[[(6R,7R)-7-amino-2-karboxi-8-oxo-5- tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il]-metil]-piridi nium-hidroklorid-belső só-dihidrokloridot 250 ml metanolban oldunk, majd 5,74 g S-(2-benzotiazolil)-2-amino-a-[(Z)-(l-tercier- butoxikarbonil)-l -metil-etoxi]-imino]-4-tiazolil-tio-acetátot és 150 ml metilén-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 órán át 20-25 °C-on keverjük. A kapott sárga oldatot vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 °C-on bepároljuk és a maradékot 100 ml acetonnal elkeverjük. A szilárd anyagot szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban 25 °C-on szárítjuk. A kapott terméket (5,6 g, drapp amorf szilárd anyag) 50 ml víz és 50 ml metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, metilén-kloriddal kétszer mossuk és egy éjjelen át magasvákuumban liofilizáljuk. Drapp liofilizátum alakjában 4,2 g l-[[(6R,7R)-7-[(Z)-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[l(tercier-butoxikarbonil)-l-metil-etoxi]-imino]-ac etamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikoo[4.2 .0]okt-2-én]-3-piridinium-metil]-hidroklorid (belső só)-dihidrok!oridot kapunk. Kitermelés: 62,2%. Mikroanalízis: C26H30N6O7S2.2HC1 képletre: - molekulatömeg 675,603 — számított: C: 46,22, H: 4,77, N: 12,44, S: 9,49, Cl: 10,50%, talált: C: 46,29, H: 4,68, N: 12,51, S: 9,44, Cl: 10,48% (vízmentes). 11. példa 3,09 g (6R,7R)-7-amino-3-(acetoxi-metil)-8- oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsa v-hidrokloridot 50 ml N,N’-dimetil-acetamidban oldunk. Ezután 4,2 g S-(2-benzotiazolil)-2-amino-4-tiazolil-tio-glioxilát-(Z)-0-metil-oximmal elegyítjük. Az oldatot 30 percen át 20-25 °C-on keverjük, majd magasvákuumban 35 °C-on bepároljuk. A maradékot 25 ml acetonban oldjuk, majd keverés közben 200 ml éterbe öntjük. A kiváló anyagot szűrjük, éterrel mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 °C-on szárítjuk. A kapott terméket sósav hozzáadása mellett 100 ml izopropanolban 1 órán át 25 °C-on keverjük; eközben kristályosodás indul meg. A kristályokat szűrjük, izopropanollal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és magasvákuumban egy éjjelen át 30 °C-on szárítjuk. Drapp kristályok alakjában 3,55 g (6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-[2-(2-amino-4-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
