201767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamidok előállítására
HU 201767 B o-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilátpivalát-p-toluol-szulfonátot kapunk, kitermelés: 86,6%. Mikroanalízis: C16H22N2O7S. C7H8SO3 képletre: - molekulatömeg 558,617 — számított: C: 49,45, H: 5,41, N: 5,01%, talált: C: 49,52, H: 5,55, N: 4,95%. b) 5,58 g metiIén-(6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7- amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2- karboxilát-pivalát-p-toluol-szulfonátot és 3,5 g S(2-benzotiazolil)-2-amino-4-tiazol-tio-glioxilát(Z)-0-metil-oximot 60 ml metilén-kloridban 2 órán át 20-25 °C-on keverünk. A keletkező oldatot kétszer 30 ml5%-os nátrium-acetát-oldattal és egyszer 30 ml vízzel mossuk, redőszűrőn szűrjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, 2.5 ml 5,2 n izopropanolos sósav hozzáadása mellett. Az oldathoz 100 ml étert adunk; ekkor gyantaszerű anyag válik ki. A felülúszó folyadékot dekantáljuk, a gyantát 50 ml etil-acetátban oldjuk és éter lassú hozzáadása közben kristályosítjuk. A kristályos anyagot szűrjük, éterrel és petroléterrel mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban egy éjjelen át 30 °C-on szárítjuk. Drapp kristályok alakjában 3,7 g metiIén-3-(acetoxi-metiI)-(6R,7R)- 7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-a cetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt- 2- én-2-karboxilát-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 61%. Mikroanalízis: C22H27N5O9S2. HC1 képletre: - molekulatömeg 606,065 — számított: C: 43,60, H: 4,66, N: 11,56%, talált: C: 43,81, H: 4,72, N: 22,58 (vízmentes). 3 3. példa a) 11,5 g (6R,7R)-7-amino-3-(azido-metil)-8- oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsa vat 250 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 20-25 °C-on keverés közben 6,5 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) elegyítjük. A sötét szuszpenzióhoz 15 perces keverés után 10,9 g pivaloil-oxi-metil-jodidot adunk és a reakcióelegyet 20 percen át 20-25 °C-on keverjük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá és az emulziót szűrési segédanyagon szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml vízzel mossuk, 250 ml n-butil-acetáttal elegyítjük, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 25 °C-on 250 ml oldószert ledesztillálunk. Az oldatot redőszűrőn szűrjük és a szűrletet keverés közben 7.6 g p-toluol-szulfonsav-hidráttal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, a kikristályosodó anyagot szűrjük, n-butil-acetáttal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk, végül vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 °C-on egy éjjelen át szárítjuk. Drapp kristályok alakjában 11,5 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-(azido-metil)-8- oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilá t-pivalát-p-toluol-szulfonátot kapunk, kitermelés: 53,10%. Mikroanalízis: C14H19N5O5S. C7H8SO3 képletre: - molekulatömeg 541,594 — 5 számított: C: 46,57, H: 5,03, N: 12,93%, talált: C: 47,02, H: 5,18, N: 12,49%. b) 5,42 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-(azidometil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2- karboxilát-pivalát-p-toluol-szulfonátot 50 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 3,5 g S-(2- benzotiazolil)-2-amino-4-tiazol-tio-glioxilát- = Z) -O-metil-oximot adunk hozzá és 2 órán át 20-25 °C- on keverjük. A képződő oldatot kétszer 50 ml 5%os nátrium-acetát-oldattal és egyszer 50 ml vízzel mossuk, redőszűrőn átszűrjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 °C-on bepároljuk. A maradékot 2,5 ml 5,2 n izopropanolos sósav hozzáadása közben 50 ml etil-acetátban oldjuk. Ezután keverés közben 150 ml étert adunk hozzá, majd a kiváló amorf anyagot szűrjük. A kapott anyag 50 ml etil-acetáttal képezett oldatát keverés közben 150 ml éterbe öntjük. A kiváló amorf anyagot szűrjük, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és magasvákuumban 30 °C-on egy éjjelen át szárítjuk. Drapp amorf szilárd anyag alakjában 5,0 g metilén-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(azido-metil) -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbox ilát-pivalát-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 84,75%. Mikroanalízis: C20H24N8O7S2. HC1 képletre: - molekulatömeg 589,042 — számított: C: 40,78, H: 4,28, N: 19,02%, talált: C: 40,84, H: 4,35, N: 18,74%. 4. példa a) 15,6 g 7-amino-3-[[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2- il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt -2-én-2-karbonsavat 250 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd keverés közben 20-25 °C-on 6,5 g l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) elegyítjük. Ezután 15 perces keverés után 10,9 g pivaloil-oxi-metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át 20-25 °C-on keverjük, 250 ml vizet adunk hozzá, majd az emulziót szűrési segédanyagon átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, 250 ml vízzel mossuk, 500 ml n-butil-acetáttal elegyítjük és utána vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 °C-on 400 ml-re bepároljuk, szűrjük és a szűrletet keverés közben 7,6 g p-toluol-szulfonsav-hidráttal elegyítjük. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd a kikristályosodó anyagot szűrjük, n-butil-acetáttal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 °C-on szárítjuk. A kapott terméket (12,0 g drappszínű kristályos anyag) 100 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot 250 ml etil-acetáttal elegyítjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 °C-on 150 ml-re bepároljuk. A kikristályosodó anyagot szűrjük, etil-acetáttal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban egy éjjelen át 30 °C-on szárítjuk. 8,2 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-[[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-metil]--8-oxo -5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pi valát-p-toluol-szulfonátot kapunk, kitermelés: 32,5%, fehér kristályok. Mikroanalízis: C17H22N4O5S3 . C7H8SO3 képletre: 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
