201767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamidok előállítására
HU 201767 B tartalmazó (B) általános képletű vegyület reakciója során előbb (IV) általános képletű vegyületet (a képletben R , R2, R3, A’ és R’ jelentése a fent megadott) vagy—sóképzésre alkalmas aminocsoport jelenléte esetén — a megfelelő savaddíciós sóját kapjuk. Ezek antimikróbás hatással rendelkező ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel antimikróbás hatású vegyületekké alakíthatók. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint előállítható, antimikróbás hatású 7-acÜamino-cefalosporin-származékok a (IV) általános képletnek felelnek meg (a képletben R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely -A’-COOR’ képletű csoport és R1, R , A’ és R’ jelentése a fent megadott) vagy ezek gyógyászatiig alkalmas sói. A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint aminként metilén-(6R,7R)-amino-3-[(5-metil-2H-tetrazol- 2-il)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2- én-karboxilát-pivalátot és benzotiazolil-tio-észterként (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)ecetsav-2-benzotiazolil-tio-észtert alkalmazunk és a metilén-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)- 2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-2H-tetr azol-2-iI)-metil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]o kt-2-én-karboxilát-pivalát savaddíciós sóját nyerjük. A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportokra vonatkozik. Az „alkilcsoport” kifejezésen — önmagában vagy kombinációkban, pl. alkilén-, alkilidén- vagy azido-alkil-csoport — egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, izopropil- vagy szekunder butilcsoport). Az „alkanoilcsoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú zsírsavmaradékok értendők (pl. acetilcsoport). Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 8,77 g (6R,7R)-7-amino-3-metil-8-oxo-5-tial-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-karbonsavat 60 ml acetonban szuszpendálunk, majd 15 perc alatt 20- 25 °C-on keverés közben 6,3 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) elegyítjük. A keletkező oldatot 15 °C-on 10,6 g pivaloil-oxi-metil-jodiddal elegyítjük és 15 percen át hűtés nélkül keverjük. Ezután 250 ml n-butil-acetátot adunk hozzá, majd a kikristályosodó DBU-hidrojodidot szűrjük és 50 ml n-butil-acetáttal mossuk. A sárga szűrletet kétszer 125 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és redős szűrőpapíron szűrjük. Vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 °C-on 100 ml oldószert desztUlálunk le. Az oldatot ismét szűrjük és keverés közben 8,4 g p-toluol-szulfonsav-monohidráttal elegyítjük; termék kristályosodik ki. Az elegyet 30 perces keverés után szűrjük, n-butil-acetáttal és hexánnal mossuk, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban egy éjjelen át 35 °C-on szárítjuk. 18,5 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-metil- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxi lát-pivalát-p-toluol-szulfonátot kapunk, fehér kris-3 tályok alakjában, kitermelés 92,3%. Mikroanalízis: C14H20N2O5S. C7H8SO3 képletre: - molekulatömeg 500,581 — számított: C: 50,39, H: 5,64, N: 5,60%, talált: C: 50,45, H: 5,78, N: 5,44%. b) 10,02 g metilén-(6R,7R)-7-amino-3-metü-8- oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxUá t-pivalát-p-toluol-szulfonátot 100 ml metilén-kloridban oldunk, majd 7,0 g S-(2-benzotiazolil)-2- amino-4-tiazol-tio-glioxilát-(Z)-0-metil-oximmal elegyítjük és másfél órán át 20-25 °C-on keverjük. A képződő oldatot kétszer 50 ml 5%-os nátriumacetát-oldattal és egyszer 50 ml vízzel mossuk, redős szűrőn szűrjük és vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 30 °C-on bepároljuk. A maradékot 100 ml izopropanolban oldjuk, 4,5 ml izopropanolos 5,2 n sósav hozzáadása közben. A reakcióelegyet 20-25 °C-on 15 percen át keverjük, miközben erőteljes kristályosodás indul meg. Az elegyhez 30 perc alatt keverés közben 100 ml n-hexánt csepegtetünk, a kikristályosodó anyagot szűrjük, 1:1 arányú izopropanol/n-hexán eleggyel és n-hexánnal mossuk, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 40 °C-on szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 10,25 g metilén-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino- 4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-metil-8 -oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxil át-pivalát-hidrokloridot kapunk, kitermelés: 93,5%. A kapott terméket 50 ml etanolban 40 °C-on oldjuk, majd az oldathoz 30 ml n-hexánt csepegtetünk és 15 percen át keverés közben kristályosodni hagyjuk. Ezután további 20 ml n-hexánt csepegtetünk hozzá, szűrjük és 1:1 arányú etanol/n-hexán eleggyel és n-hexánnal mossuk, végül vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 8,9 g kívánt terméket kapunk, kitermelés: 86,8%. Mikroanalízis: C20H25N5O7S2. HC1 képletre: - molekulatömeg 548,029 — számított: C: 43,83, H: 4,78, N: 12,78%, talált: C: 43,85, H: 4,86, N: 12,83%. 2. példa a) 22,3 g (6R,7R)-7-amino-3-(acetoxi-metil)-8- oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsa vat 120 ml acetonban szuszpendálunk, majd 15 perc alatt keverés közben 20-25 °C-on 12,6 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) elegyítjük. A képződő oldathoz 15 °C-on 21,2 g pivaloil-oxi-metil-jodidot adunk és további 15 percen át hűtés nélkül keverjük. Ezután 500 ml n-butil-acetátot adunk hozzá, majd a kikristályosodó DBU-hidrojodidot szűrjük és 100 ml n-butil-acetáttal mossuk. A sárga szűrletet kétszer 250 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk és redős szűrőn szűrjük. Vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 °C-on 200 ml oldószert desztillálunk le. A kapott oldatot újra leszűrjük és keverés közben 16,8 g p-toluolszulfonsav-monohidráttal elegyítjük, miközben kristályosán termék válik ki. Az elegyet 30 percen át keverjük, a kikristályosodó terméket szűrjük, nbutil-acetáttal és hexánnal mossuk és egy éjjelen át vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 35 °C- on szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 38,7 g metilén-(6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-amino-8-ox 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
