201766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2,-c]-piridin és gyógyászatilag elfogadható sói gazdaságos ipari előállítására
HU 201766 B 1 A találmány tárgya eljárás 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatiig elfogadható sói gazdaságos ipari előállítására oly módon, hogy a 2-(2-tienil)-etil-amin és formaldehid reakciójával előállított 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridint közvetlenül a képződési reakcióelegyben reagáltatjuk 2-klór-benzil-kloriddal az intermedierek kipreparálása nélkül. Az 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrogén-klorid mint gyulladásgátló, értágító és véralvadásgátló gyógyszerhatóanyag, bír gyakorlati jelentőséggel. A 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin előállítása az irodalomban eddig ismertetett eljárások alapján többféle reakcióutat követve is megvalósítható. Az egyik lehetséges megoldás szerint gyűrűzárással először kialakítják a tieno-piridin-vázat, majd a kapott vegyületet kapcsolják 2-klór-benzilkloriddal. A ciklizációt a 181.928. számú magyar szabadalmi leírás szerint 2-tienil-etil-aminból kiindulva klórmetil-metiléterrel 31%-os, l,3,5-trisz-(nbutil)-hexahidro-l,3,5-triazinnal 65%-os, kitermeléssel valósítják meg. Hasonló hozam (60-65%) érhető el formaldehiddel történő kondenzációt követő, sav hatására végbemenő gyűrűzárással, a 7503968. és 7523786. számú francia szabadalmi leírások szerint. Gronowitz és Sandberg ugyancsak formaldehiddel 82,6%-os kitermelést értek el (Ark. Kemi. 32.217.1970.). A 2-klór-benzil-klorid kapcsolására a tieno-piridin-vázra szintén több lehetőség kínálkozik. így például fázistranszfer-reakcióval a 3.534.827. számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint 31,7— 63,5%-os, szerves tercier amin jelenlétében a 61.271291. számú japán szabadalmi leírás szerint kb. 72,4%-os, kálium-karbonát jelenlétében (Chim. Ther. 9.483.1974) 50%-os kitermeléssel nyerhető az 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2- cjpiridin sósavas sója formájában. A célvegyület előállításának egy másik lehetséges módja szerint először N-(2-klór-benzil)-2-(2-tienil)-etil-amint képeznek, majd ezt követően végzik el a ciklizációt. A gyűrűzárás megvalósítható egy lépésben vagy az intermedier kipreparálásával, például formaldehiddel a 4.127.580. USA-beli szabadalmi leírás szerint 64%-os kitermeléssel vagy a 78.01004. holland szabadalmi leírás szerint 71,4%os kitermeléssel illetve paraformaldehid alkalmazásával 75,6-83,0%-os, klór-metil-pivaláttal 51,0%-os, l,3,5-trisz-(n-butil)-hexahidro-l,3,5-triazinnal 60%-os, illetve klórmetil-metiléterrel és klórmetil-metiltioéterrel 90%-os kitermeléssel a 181.928. számú magyar szabadalmi leírás szerint. Alapvető hátrányt jelent a megoldások mindkét variációja esetében, hogy a gyártás többlépéses reakciók kivitelezését igényli, illetve az, hogy az a céltermék vonatkozásában relatíve alacsony kitermelések miatt igen költséges. Vonatkozik ez a 90%-os konverzióval végbemenő, N-(2-klór-benzil)-származék gyűrűzárásával megvalósított reakcióútra is, mivel a ciklizációhoz szükséges vegyületek, a klórmetil-metiléter és a klórmetil-metiltioéter előállítása, illetve a velük való műveletek kivitelezése emeli meg a költségeket. 2 További problémát jelent az, hogy az N-(2-ldórbenzil)-2-(2-tienil)-etil-amin előállítása önmagában is nehéz, több reakciólépést foglal magába és a kiindulási anyagokra vonatkoztatott kitermelések is igen alacsonyak. így például a 78.01004. számú holland szabadalmi leírás szerint a 2-tienil-etanolra vonatkoztatott kitermelés 70%, a 4.127.580. számú USA-beli szabadalmi leírás szerint tiofénre vonatkoztatva 39%. A találmány feladata az eddig ismert megoldásoknál egyszerűbben, ipari méteretekben megvalósítható gazdaságos eljárás az 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin és gyógyászatiig elfogadható sói előállítására. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a reakciókörülmények alkalmas megválasztásával, a reakcióidő lényeges lerövidítésével, az intermedierek /2-(2-tienil)-etil-amin-formimin, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin/ kipreparálása nélkül egy lépésben megvalósítható a céltermék előállítása. Ezáltal a gyártás gyakorlati kivitelezése nagymértékben leegyszerűsödik és a kitermelés lényeges növekedésével gazdaságossá válik. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a 2-(2-tienil)-etil-aminhoz formaldehidet adagolunk, majd a reakcióelegyet tömény savval kezeljük és 20- 25 °C-on kevertetjük néhány órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyhez vízzel nem elegyedő szerves oldószert adunk, lúgosítjuk és hozzáadagolunk egy alkalmas fázistranszfer katalizátort, valamint 2-klór-benzil-kloridot. Tapasztalataink szerint a 2-(2-tienil)-etil-amin kondenzációja formaldehiddel 2-(2-tienil)-etilamin-formiminné formaldehid 20%-os vizes oldatában 15 perc alatt végbemegy. Mivel az intermediert nem preparáljuk ki, a formaldehidet a 2-(2-tienil)-etil-aminra számítva 1:1 mólarányban adagolva biztosítjuk. A kondenzáció és a gyűrűzárás mindössze 5-6 órát vesz igénybe. Felismerésünk szerint, ha a reakcióelegyhez ezt követően vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például benzolt adunk és vizes lúgoldattal kezeljük, az erősen lúgos közegben a jelenlévő 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin továbbreagáltatható 2- klór-benzil-kloriddal. Tapasztalataink szerint a reakcióhoz szükséges fázistranszfer-katalizátorként legelőnyösebben tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát alkalmazható, valamint a lúgosítást célszerű 10-40 t% nátriumhidroxid-oldattal végezni. A reakcióelegyben így előállított 5-(2-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin a vizes fázisból benzollal kiextrahálható és frackionált desztillálóval tisztítható. Találmányunkat az alábbi példában részletezzük anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa 12,7 g 2-(2-tienil)-etil-aminhoz (0,1 mól) keverés közben 15 perc alatt beadagolunk 15 g 20%-os formaldehid-oldatot (14,2 ml; formaldehidtartalom 3g; 0,1 mól). Ezt követően 3 órán át forrásban lévő vízfürdőn kevertetünk. Visszahűtjük szobahőmérsékletre és beadunk 9,85 g 37%-os sósavat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
