201765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás LL-F28249 jelű vegyületek mono- és diepoxidjai 23-oxo- és 23-iminoszármazékai és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 201765 B 12 atmoszférában, olajfürdőben 60 °C hőmérsékleten 6 órán ét melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 5 ml vizet adunk hozzá és 100 ml vízzel és 50 ml sóoldattal meghígitjuk. A terméket a vizes elegyból 2 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat 2 x 25 ml vízzel, majd 10 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból a dietil-étert eltávolitva a cim szerinti vegyületet nyerjük. A terméket tömegspektrometriás és magmágneses rezonancia spektrometriés (NMR) vizsgálatokkal azonositjuk. I3C-NMR: & 174,0, 142,5, 139,9, 137,4, 136,3, 136,3, 131,5 123,4, 121,6, 119,4, 117,5, 97,7, 80,2, 80,1, 75,8, 69,5, 69,0, 68,9, 68,0, 67,5, 48,5, 45,8 42,5, 41,7, 36,6, 36,3, 35,9, 35,0, 26,7, 25,9, 25,7, 22,9, 22,9, 22,3, 20,0, 18,4, 18,1, 15,5, 14,3, 10,9, -3,0, -4,9, -5,0. 2. és 3. Példa LL-F28249oC-C(26,27)-epoxid és LL-F28249cC-C( 14,15;26,27)-diepoxid előállítása 105,4 mg 5,23-0,0-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-LL-F28249oC-t 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot szórazjég-aceton fürdőbe hűtve 27,8 mg m-klór-peroxi-benzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át keverjük, hőmérsékletét -42 °C-ra emeljük, 2 órán át ezen a hőmérsékleten, majd 1 órán át -20 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet. Az oldatot 1 ml telített nátrium-szulfit-oldattal, 1 ml telített nétrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 1 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiás berendezésen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetát tartalmú hexánt, majd 10% etil-acetát tartalmú hexánt alkalmazunk. A 16-20. frakciókból 45 mg monoepoxidot, míg a 31-36. frakciókból 12,1 mg diepoxidot nyerünk. 30,3 mg epoxidot 1 ml metanolban 10,2 mg p-toluol-szulfonsav-monohidráttal nitrogéngáz atmoszférában 7,5 órán át keverünk. Az elegyet 1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml vízzel meghígítjuk, majd háromszor 2 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatogréfiás berendezésen szilikagélen kromatografáljuk 2% izopropanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. így 9,4 mg LL-F28249oC-C(26,27)-epoxidot nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás eljárásokkal azonosítunk. 13C-NMR: é 173,1, 142,8, 139,4, 137,7, 137,2, 123,4, 120,6, 120,3, 118,2, 99,4, 80,1, 79,3, 76,3, 69,3, 68,5, 68,4, 67,7, 67,7, 67,5, 61,3, 48.4, 45,7, 41,0, 40,8. 36,6, 36,0, 34,7, 27,7, 22,3, 20,3, 19,9, 18,7, 15,5, 13,8, 11,2. A diepoxidból hasonló módon, p-toluolszulfonsavas kezeléssel nyerjük a védöcsoport nélküli LL-F28249oC-C(14,15;26,27)-depoxidot. 13C-NMR: é 172,4, 141,7, 140,2, 137,8, 124,9, 120,2, 118,3, 99,2, 80,3, 79,6, 76,4, 69,2, 68,3, 67.7, 67,6, 67,3, 66,3, 62,2, 61,3, 61,2, 46,8, 45.8, 40,9, 40,6, 36,6, 36,5, 35,6, 35,3, 27,7, 23.5, 20,3, 19,9, 18,7, 16,1, 13,7, 11,1. 4. Példa 5-0- terc-B u til- dimetil-szilil-C(26,27)-epoxi-LL-F28249cC előállítása [(2) képletű vegyület] 285 mg C(26,27)-epoxi-LL-F28249cC-t és 339 mg imidazolt 5 ml diklór-metánban jégfürdőben keverünk, és 205 mg terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 5 órán át keverjük, majd azonos térfogatú éterrel hígítjuk meg. Az elegyet ezután vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk majd szárazra pároljuk. Az üvegszerü maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen, 1% izopropanol-tartalmú heptán majd 2% izopropanol-tartalmú heptán eluens alkalmazáséval tisztítjuk. A kapott terméket tovább tisztítjuk flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen. Eluensként először 100 ml 10% etil-acetát tartalmú heptánt, majd 100 ml 20% etil-acetát tartalmú heptánt alkamazunk, és az utóbbi eluens alkalmazásával kapott frakciókat bepároljuk. így a cím szerinti terméket nyerjük, amely nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással vizsgálva (50% CH3CN/50% víz eluensgörbe szerinti gradiensként alkamazva, Whatman Partisii CCS/Cs gyorsanalizis-oszlopon, 1 ml/perc áramlási sebességgel) tisztának bizonyul. 13C-NMR: & 173,3, 142,4, 139,9, 137,2, (2 szénatom), 123,4, 120,5, 119,4, 117,5, 99,4, 80,4, 76.2, 69,4, 69,3, 67,9, (2 szénatom), 68,5, 67,5, 61.3, 48,5, 45,8, 41,0, 40,5, 36,6, 35,9, (2 szénatom), 34,8, 27,7, 25,9, (3 szénatom), 22,4, 20.3, 20,0, 18,7, 18,4, 15,5, 13,8, 11,2, -4,6, -4,9. 5. Példa C(26,27)-Epoxi-23-oxo-LL-F28249cC előállítása [(la) képletű vegyületJ 116 mg 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-C(26,27)-epoxi-LL-F28249o(-t 5 ml száraz diklór-metánban keverünk és 540 mg nátrium-acetátot, majd 173 mg piridinium-klór-kromátot (PCC) adunk hozzá. A reakció lejátszódását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással követjük nyomon, a reakcióelegy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
