201765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás LL-F28249 jelű vegyületek mono- és diepoxidjai 23-oxo- és 23-iminoszármazékai és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

14

HU 201765 B

hez még 250 mg PCC-t adunk, hogy az oxidálást teljessé tegyük. 6 óra elteltével az elegyet viz-jég elegybe öntjük, és a diklór-meténos fázist elkülönítjük. A vizes fázist 5 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a di- 5 klór-metános extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd vizmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A diklór-metános oldatot vákuumban bepárolva üveges maradékot nyerünk, amelyet dietil-éterben oldunk. A dietil-éteres 10 oldatot szűrjük, vizmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így üveges maradékot kapunk, amelyet 2 ml metanolban ismét oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 0,5 ml metanolban oldott 30 mg toluol-szul- 15 fonsavat adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Keverés után az elegyet 5 x 4 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat telített nátrium-klo- 20 rid-oldattal mossuk, vizmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként 10% izopropanolt tartalmazó diklór-metánt alkalma- 25 zunk. így a cim szerinti terméket nyerjük, amelyet tömegspektrometriásan és NMR-spektroszkópiásan azonosítunk.

13C-NMK: 4 205,2, 173,1, 142,8, 139,3, 137,7,

137.1, 123,4, 120,7, 120,3, 118,1, 100,7, 80,7, 30

80.1, 79,3, 69,4, 68,3, 67,7, 67,5, 60,8, 51,3,

48,4, 46,7, 46,6, 40,5, 36,6, 35,6, 34,3, 27,6,

22,3, 20,2, 19,9, 18,7, 15,5, 11,1, 9,0.

Ugyancsak a cím szerinti terméket nyerjük, ha PCC helyett piridinium-dikromá- 35 tot (PDC) alkalmazunk.

6. Példa

C(26,27)-epoxi-23-metoxim-LL-F28249cC előállítása

40

1 ml dioxán, 70 mg C(26,27)-epoxi-23- -oxo-LL-F28249oC, 12 mg nátrium-acetát, ^5

12 mg CHaONHrHCl és egy csepp ecetsav elegyét szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció lejátszódik (3 nap). Az elegyet ezután közel szárazra pá- 50 roljuk és 5 ml vízzel meghigitjuk. A vizes elegyet 4 x 2 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó 55 anyagot 5 ml dietil-éterben oldjuk, 3 x 2 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelyet tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás 60 eljárással azonosítunk.

13C-NMR: 4 173,2, 154,9, 142,8, 139,3, 137,7,

136,8, 123,4, 121,2, 120,3, 118,2, 98,5, 80,7,

80,1, 79,3, 68,4, 68,3, 68,0, 67,7, 67,6, 61,0,

48,4, 45,7, 40,8, 37,7, 36,0, 35,8, 35,4, 34,4, 27,7, 22,3, 20,3, 19,9, 18,7, 15,4, 11,0, 10,9.

7-8. Példa

A 6. példa szerinti eljárással, a megfelelő RjONHz-HCl vegyület alkalmazásával olyan (lb) általános képleLű C(26,27)-epoxi-23-helyettesített-oximino-LL-F28249 vegy Öleteket nyerünk, amelyekben a helyettesítők jelentései az alábbiak:

Rí =-CH(CH3)z,

R2 =-CH3,

R3 =-C2H5

I3C-NMR: 4

173,4

, 154,4, 142,7, 139,3,

137,5,

136,7

, 123,4

1, 121

,1, 120,3,

118,2,

98,5,

80,7,

80,2,

79,4,

69,0,

68,4,

68,4,

68,0,

67,8,

67,7

61,1,

48,5,

45,7,

40,9,

37,8,

36,1,

36,0,

35,6

34,5,

27,7,

22,4,

20,4,

20,0,

18,8,

15,6,

14,7

11,2,

11,1.

Rí =-CH(CH3)2,

R2 =-CH3,

R3 =

H

UC-NMR: 4

173,0

, 156,1, 142,8,

139,0,

137,5,

136,8,

, 123,3

í. 121,

,0, 120,4,

118,2,

98,7,

80,7,

80,2,

79,6,

68,4,

68,3, 68,2,

67,8,

67,6,

60,9,

48,5,

45,8,

40,9,

38,0, 36,1,

35,9,

35,0,

34,5,

27,8, 22,5, 20,4, 19,9, 18,8, 15,6, 11,3, 11,1.

9. Példa

C(26,27)-epoxi-23-szemikarbazon-LL-F28249oC előállítása [(le) képletű vegyület]

6 ml dioxánban lévő 60 mg C(26,27)-epoxi-23-oxo-LL-F28249oC-t 56,4 mg nátrium-acetáttal, 7 mg szemikarbazid-hidrogén-kloriddal és 18 ül ecetsavval 7 napig szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet ezután jég-viz-elegybe öntjük, és az elegyet 3 x 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, majd bepároljuk, így üvegszerü terméket nyerünk. Ezt a terméket 50 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatot 8 x 20 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelyet tömegspektrometriásan és NMR spektroszkópiásan azonosítunk.

13C-NMR: 4 173,0, 158,1, 148,8, 142,7, 139,3,

137,7,

137,0

1, 123

,4, 120,8, 120,4,

118,0,

98,8,

81,6,

80,2,

79,5,

68,4,

68,3,

68,1,

67,8,

67,7,

61,0,

60,4,

48,5,

45,9,

41,0

40,0,

37,2,

36,1,

36,0,

34,5,

27,8,

22,5,

20,4,

20,0,

18,9,

15,6,

11,3, 11,1.

10. Példa

C(26,27)-epoxi-23- (2-formil-hidrazon)-LL-F28249oC előállítása I(Id) általános képletü vegyület]

20 ml metanolban lévő 50 mg C(26,27)-epoxi-23-oxo-LL-F28249oC-t 25 mg formil-hidraziddal 10 ul ecetsav jelenlétében keverünk. Az elegyet 3 napig keverjük, majd jégre

9