201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 201763 B 14 450 ml tetrahidrofuránban 45 percen át keverjük, miközben a hőmérséklet 37 °C-ra emelkedik. Az elegyhez szobahőmérsékleten részletekben 62,23 g (229,7 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxaldehidet adunk és a reakcióelegyet az adagolás befejeződése után további egy órán ét keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografóljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. A kapott 7-klór-3-[(Z)-2-klór-vinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-all 1,4 ]benzodiazepin-6-on 205--207 °C-on olvad. 4. példa 20,2 g (65,5 millimól) 7-klór-3-[(Z)-2- -klór-vinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 11,7 ml (78,5 millimól) l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7- -én 200 ml N.N-dimetil-formaraiddal képezett elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 800 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vizzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepéroljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Acetonitrilból és etil-acetótból végzett két egymás utáni kristályosítás után 201-202 °C-on olvadó 7-klór-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 5. példa 2,72 g (10 millimól) 7-klór-3-etinil-4,5- -dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 20 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk. 1,31 g (30 millimól) nétrium-hidrid-diszperziót (55%-os olajos) n-hexánnal mosunk és szobahőmérsékleten a fenti oldathoz adunk. A reakcióelegyhez 10 perc múlva 0,95 ml (15 millimól) metil-jodidot adunk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vizzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepóroljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetéttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 243-244 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazoí l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 1,82 g (63%). 6. példa Metil-trifenil-foszfónium-bromid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (6,25 g) 15 percen át 40 ml tetrahidrofuránban keverjük. A sárga szuszpenzióhoz 4,13 g (15 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ l,5-a]ll,4]benzodiazepin-3-karboxaldehidet adunk, miközben a hőmérséklet 43 °C-ra emelkedik és a szuszpenzió elszintelenedik. A reakcióelegyet további egy órán át keverjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 205-207 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-5- -metil-3-vinil-6H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 3,29 g (82%). 7. példa 15 g etil-trifenil-foszfónium-bromidot 60 ml tetrahidrofurónba bemérünk és -40 °C-on 28 ml (45 millimól) 1,6 mólos n-hexános n-butil-litium-oldattal cseppenként elegyítjük. A kapott narancsszinű szuszpenziót 20 percen át -40 °C-on tovább keverjük, majd 50 perc alatt -40 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 10 g (36 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-aJC l,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. A kapott 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-[(Z)-propenil]-6H-imidazoll,5-a]ll,4]benzodiazepin-6-on 169,5-170,5 °C-on letil-acetát/hexán elegyböl] és a 7-klór—4,5-dihidro-5-metil-3- -l(E)-propenil]-6H-imidazo[ l,5-a][l,4)benzodiazepin-6-on 200-201 °C-on (acetonitrilból) olvad. 8. példa (Klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid és nátrium-amid ekvimoláros keverékét (25 g) 120 ml tetrahidrofuránban 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 12,9 g (50 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-aJI 1,4 )benzodiazepin-3-karboxaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten, majd 10 percen keresztül forrásponton keverjük, ezután lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Acetonitriles átkristályositás után 220-221 °C-on olvadó 3—[ (Z)—2— -klór-vinil]-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazol 1,5-a J [ 1,4) benzodiaze pin-6-ont kapunk. 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
