201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 201763 B 16 3,70 g (12,7 millimól) 8. példa szerinti terméket és 2,26 ml (15,2 millimól) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént 30 ml N,N-dimetil-formamidban 4 órán ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. A szerves extrakturookat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetótban oldjuk, szénnel kezeljük és etil-acetótból átkristályositjuk. A kapott 3-etinil-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 207-208 °C-on olvad. 9. példa 10. példa Butil-trifenil-foszfónium-bromid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (40,70 g) 150 ml tetrahidrofuránban 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 20,73 g (80 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6- -oxo-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4 ] benzodiazepin-3- -karboxaldehidet adunk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és n-hexán elegyéböl történő átkristályositás után 150- -151 °C-on olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-3-(l-pentenil)-6H-imidazo[ 1,5-ajj l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 11. példa (Klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (17,5 g) 100 ml tetrahidrofuránban 15 percen át keverjük, miközben a hőmérséklet 33 °C-ra emelkedik. Ezután részletekben 11,1 g (38,58 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H ,1 lH-azeto[2,l-c ]imidazo[ 1,5-a]l 1,4 J benzodiazepin-l-karboxaldehidet adunk hozzá, miközben a hőmérséklet ammóniafejlődés közben 45 °C-ra emelkedik. A reakcióele gyet egy órán át szobahőmérsékleten továbbkeverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 189-191 “C-on olvadó (S)-8-klór— l-[(Z)-2- -klór-vinil]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c jimidazol l,5-a][ 1,4 ] benzodiazepin-9-ont kapunk. 12. példa 2,21 g (6,9 millimól) (S)-8-klói-l-((Z)-2- -klór-vinil]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c jimidazol l,5-a|[ 1,4 Jbenzodiazepin-9-on és 1,23 ml (8,3 millimól) l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én 30 ml N,N-dimetil-formamiddal képezett elegyét 4 órán ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 300 ml vizbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A maradék etil-acetátos átkristályositása után 219-250 °C-on olvadó {S)—8— -klór-1-éti nil-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[ 2,1- -c jimidazol 1,5-aJl 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk. 13. példa Metil-trifenil-foszfónium-bz-omid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (8,70 g) 60 ml tetrahidrofuránban 20 percen át keverjük. Ezután részletekben 6 g (20 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azetol2,l-c]imidazo[ 1,5—aJ| l,4jbenzodiazepin-l-karboxaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-étei—izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 171— -172 °C-on olvadó (S)-8-klór-12,12a-dihidro-l-vinil-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5—a][ 1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk. 14. példa (Klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (15 g) 60 ml tetrahidrofuránban 20 percen át keverjük. Ezután 10 g (33 millimól) (S)-8-klór-1 l,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazoll,5- -a]pirrolo[2,l-c][ 1,4 Jbenzodiazepin-l-karboxaldehidet adunk hozzá, miközben a hőmérséklet heves ammóniafejlődés közben gyorsan 54 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet további 45 percen ót keverjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 209-210 °C-on olvadó (S)-8-klór-l-[(Z)-2-klór-vinil]-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk. 15. példa 2,5 g (7,5 millimól) (S)-8-klór-l-l(Z)-2- -klór-vinil]-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2,l-c](l,4 jbenzodiazepin-9- -ont és 1,66 ml (11,2 millimól) 1,8-diazabiciklo(5.4.0jundec-7-ént 30 ml N,N-dimetil-formamidban 5 órán át visszafolyató hűtő alkalma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
