201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 201763 B 12 tin-kapszulák azonban - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - külön hordozó alkalmazása nélkül is készülhetnek. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítése során hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetitóket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomós változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, illetve gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletü vegyületet és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes további anyagot inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk. Az (I) általános képletü vegyületeket - mint mór említettük - betegségek kezelésére illetve megelőzésére alkalmazhatjuk, éspedig különösen konvulziók és szorongásos állapotok kezelésére és/vagy trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepineknek vagy más anyagoknak a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtett egyes vagy összes hatásainak részleges vagy teljes antagonizálására használhatjuk. A dózis tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 0,1-100 mg. Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletü vegyületek felhasználása gyógyászati készítmények előállítására, különösen olyan gyógyszerek készítésére, amelyek konvulziók, szorongásos állapotok, feszült állapotok, izgalmi állapotok és alvási zavarok kezelésére illetve megelőzésére, továbbá trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepineknek vagy más anyagoknak a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtett egyes vagy összes hatásainak szelektív antagonizálására használhatók. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 14,14 g (49,5 millimól) 5,6-dihidro-5- -metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 ] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 100 ml tetrahidrofurán oldatához forrási hőmérsékleten részletekben 1,35 g (62 millimól) lítiura-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, óvatosan 20 ml viz és 20 ml tömény sósav elegyét csepegtetjük hozzá, 30 percen ót forrási hőmérsékleten keverjük, majd ismét lehűtjük és tömény ammóniával meglúgositjuk. A szerves oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk. A kapott vizes szuszpenziót lehűtjük és szűrjük. A szűrön levő maradékot vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 4,5-dihidro-3-(hidroxi-metil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5—a ]l 1,4 ]benzodiazepin-6-on 219-221 °C-on olvad. b) 6,73 g (27,6 millimól) 4,5-dihidro-3- -(hidroxi-metil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a](l,4]benzodiazepin-6-on, 33,0 g (380 millimól) mangán-dioxid és 100 ml metilén-klorid elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőn levő anyagot kb. 1,5 liter metilén-kloriddal alaposan mossuk és a szürletet bepároljuk. A kapott 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5— -a][ l,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid 202- -203 °C-on olvad. c) (Klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (13,50 g) 50 ml tetrahidrofuránban 15 percen át keverjük, miközben a hőmérséklet 42 °C-ra emelkedik. Részletekben 6,2 g (25,7 raillimól) 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5- —a]{l,4]benzodiazepin-3-karboxaldehidet adunk hozzá, a reakcióelegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. A kapott 3-L(Z)-2-klór-venil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a)[l,4)benzodiazepin-6-on 197-199 °C-on olvad. Kitermelés: 2,2 g (31%). 2. példa 2,20 g (8 millimól) 3-[ (Z)-2-klór-vinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5—aj[ 1,4]benzodiazepin-6-on, 1,43 ml (9,6 millimól) 1,8- -diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én és 30 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 6 órán át 145 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografóljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 191-193 °C-on olvadó 3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo- 11,5—a][ l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 1,23 g (64%). 3. példa (Klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (100 g) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
