201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

9

HU 201763 B

10

pentetrazolt adagolunk be. Ez a pentetrazoldózis a kezeletlen (védetlen) állatokon 1-4 perccel az injekció befecskendezése utón emprosthotonust és az első és/vagy hátsó végtagok tonikus megmerevedését idézi elő. A teszt-vegyületek minden dózisához 10-10 állatot alkalmazunk. A megvédett kisérleti állatok összeszámlálása után az EDso értéket a probit-módszerrel határozzuk meg. EDso értéknek azt a dózist tekintjük, amely a kísérleti állatok 50%-ót megvédi a görcsszerű rohamoktól.

A trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek egyik tipikus sajátossága, hogy a kísérleti állatokon kifejezett antikonvulzív hatást fejtenek ki, amely pl. az ismert és általánosan használatos pentetrazol-teszttel igazolható. Ezt a tulajdonságot használjuk fel az alábbiakban ismertetésre kerülő tesztben a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek központi idegrendszerre ható tulajdonságainak antagonizálására képes vegyületek vizsgálatánál.

A teszt során egereknek a Pentetrazol (120 mg/kg i.p.) beadása előtt egy órával Diazepamot (szupramaximális dózis, amely a pentetrazol-lesztben 900 egéren kipróbálva 5 az összes kísérleti állatot megvédi a görcsszerü rohamoktól) és a Pentetrazol beadása előtt 15 perccel a Leszt-vegyületet orálisan beadagoljuk. A teszt-vegyület antagonists hatását - azaz azt a tulajdonságát, hogy a Diazepamnak a Pentetrazol-tesztben mutatott hatását kivédi - oly módon határozzuk meg, hogy összeszámoljuk a fenti teszt során görcsszerű rohamokat szenvedett egereket. EDso értéknek a teszt-vegyület azon dózisát 15 tekintjük [mg/kg, p.o.J, amely az állatok 50%-ánál a Diazepam-hatást kivédi.

Az 1. táblázatban az (I) általános képletü vegyületek egyes képviselőivel kapott teszt-eredményeket foglaljuk össze. A táblé- 20 zatban továbbá a teszt-vegyületek akut toxicitását is megadjuk (DLso mg/kg egyszeri orális adagolás patkányon).

I. táblázat

Tesztvegyület

Affinitás benzodiazepin receptorokhoz IC50 mmól/1

Antipentetrazol-teszt, ED50 mg/kg p.o.

Diazepam-antagonizmus EDso mg/kg p.o.

Toxicitás LDso mg/kg

p.o.

A

4.5

0.24

312-625

B

24

1.5

312-625

C

2.3

0.36

>5000

D

2.4

1.5

>50

>4000

E

2.0

0.29

500-1000

F

7.6

1.2

1250-2500

A = 7-klór-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; 45

B = 3-etinil-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

C = 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on;

D = (S)-8-klór-l-etinil-ll,12,13,13a-tetrahid- 50 ro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on;

E = 7-bróm-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4 )benzodiazepin-6-on; 55

F = 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-vinil-6H-imidazo[ l,5-a]l 1,4 ]benzodiazepin-6-on.

Az (1) általános képletű vegyületek sok képviselője által mutatott szelektív antagonists komponens nagy gyógyászati jelentősé- 60 gű, minthogy az (I) általános képletű vegyületek kívánatos hatásai (pl. anxiolitikus vagy antikonvulzív hatás) mellett a bizonyos felhasználási esetekben nemkívánatos járulékos hatások (pl. szedativ, izomrelaxáns és a mo- 65

torikus koordinációt zavaró hatások) háttérbe szoríthatók.

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények orális (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák), rektális (pl. kúpok) vagy parenterális (pl. injekciós oldatok) adagolására alkalmasak lehetnek.

A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet ínért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményitöt vagy származékait, talkiimot, sztearinsavut vagy sóit stb. tartalmazhatják. A lágyzseluLin-kapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A lagyzsela-7