201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 MU 201763 B 8 A találmányunk tárgyét képező c) eljárás szerint a (VI) és (VII) általános képletü vegyulet reakcióját palládium(II)só (pl. palládíum-klorid vagy palládium-acetát), valamely szerves foszfin (pl. trifenil-foszfin), réz(I)jodid és szekunder vagy tercier amin (pl. dietil-amin vagy trietil-amin) jelenlétében végezzük el. Palládium(II)só és szerves foszfin helyett megfelelő komplexet is alkalmazhatunk [ pl. bisz-( trifenil-foszfin (-palládium! II )dikloridotj. Oldószerként maguk a fent említett szekunder vagy tercier aminok, továbbá halogénezett szénhidrogének (pl. metilón-klorid stb.), N,N-dimetil-formamid stb. szolgálhatnak. (VII) általános képletü vegyületként pl. propint, 3,3-dimetil-l-butint, fenil-acetilént, propargil-alkoholt, 2-metil-3-butin-2-olt stb. alkalmazhatunk. A reakciót - a felhasznált (VII) általános képletü vegyülettól függően - nyomós alatt és kb. szobahőmérséklet és kb. 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük el. A reakcióidő - a további reakcióparamétertől függően - kb. 1-70 óra. A (VI) általános képletü kiindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert, a szakember számára kézenfekvő módszerekkel könynyen előállíthatok. A példákban néhány (VI) általános képletü vegyület előállítását részletesen ismertetjük. A találmányunk szerinti d) eljárással vagy az (ii) lépéssel R1 helyén (e) általános képletü csoportot és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket állítunk elő. A (VIII) általános képletü vegyúletekben levő Z védőcsoport természetesen csak olyan védőcsoport lehet, amely a molekula egyéb részeinek károsodása nélkül szelektíven eltávolítható. A védőcsoport és szelektív eltávolitási módszerének megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. Védócsoportként trialkil-szilil-csoportok (pl. trimetil-szilil-csoport stb.) és oC-hidroxi-alkil-csoportok (pl. 2-hidroxi-2-propil-csoport stb.) jöhetnek tekintetbe. A trialkil-szilil-csoportokat pl. kálium-fluoriddal vízben vagy alkálifém-hidroxidokkal (pl. kálium-hidroxiddal) kis szénatomszámú alkanolban (pl. etanolban) és/vagy vízben hasíthatjuk le. A 2-hidroxi-2-propil-csoport és más hasonló csoportok lehasítását célszerűen alkalikus körülmények között, pl. alkálifém-hidroxidokkal (pl. nátrium-hidroxiddal), alkálifém-hidridekkel (pl. nátríura-hidriddel stb.) inert szerves oldószerben (pl. aromás szénhidrogénekben, mint pl. toluolban, benzolban, xilolban stb.) végezhetjük el. Azok a (VIII) általános képletü kiindulási anyagok, amelyek nem esnek az (I) általános képlet alá, szintén újak és előállításuk ugyancsak a találmányunk szerinti eljárással történhet. Ezeket a vegyületeket a megfelelő (I) általános képletü vegyületek készítésével analóg módon, pl. a c) eljárással analóg módon állíthatjuk elő. Az (iii) lépés szerint egy hidroxilcsoportot kis szénatomszámú alkoxicsoporttá alakítunk. A reakció során tehát éterezés játszódik le, amelyet általánosan ismert és a szakember számára kézenfekvő módszerekkel hajthatunk végre. A találmányunk szerinti éterezést célszerűen alkil-halogenidek (pi. inetil-jodid) vagy dialkil-szulfátok vagy szerves szuifonsavak (pl. metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, p-bróm-benzolszulfonsav stb.) kis szénatomszámú alkil-észterei segítségével hajthatjuk végre. Az alkilezést célszerűen valamely bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. kálium-hidroxid) jelenlétében, inert szerves oldószerben (pl. N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, toluolban stb.) végezhetjük el. Az (iv) lépés szerint egy karbonilcsoport a megfelelő aikoholcsoporttá redukálunk. A redukciót önmagukban ismert, a szakember számára kézenfekvő módszerekkel végezhetjük el. Redukálószerként pl. alkálifém-bór-hidridek (pl. nátrium-bór-hidrid) jöhetnek tekintetbe. A redukciót oldószeres közegben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. metanolban vagy etanolban; vagy dimetil-formamidban vagy ezek elegyében) hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Az (I) általános képletü vegyületek - mint már említettük - értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek és toxicitásuk csekély, Az (I) általános képletü vegyületek közös jellemző tulajdonsága, hogy a központi benzodiazepin-receptorokhoz kifejezett affinitást mutatnak és/vagy kifejezett anxiolitikus, antikonvulzív, izomrelaxáns és szedatív-hipnotikus tulajdonságokkal rendelkeznek és/vagy trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepineknek vagy más vegyúleteknek a központi benzodiazepin-receptorokra kifejtett bizonyos hatásait szelektíven vagy összes hatását antagonizálják. Az (I) általános képletü vegyúleteknek a központi benzodiazepin-receptorokhoz való affinitását a Life Science 20, 2101-2110 (1977) és Science 198, 849-851 (1977) irodalmi helyeken leírt módszerekkel határozzuk meg. A teszt-módszer szerint meghatározzuk triciumozott Diazepamnak a cerebrális kortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való kötődésének a teszt-vegyület által előidézett gátlását. ICm értéknek (,50%-os gátlási koncetráció") a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, amely triciumozott Diazepamnak a cerebrális cortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való specifikus kötődését 50%-kal gátolja. Az (I) általános képletü vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatásait pl. az alábbiakban ismertetésre kerülő, az antikonvulziv tulajdonságok meghatározására általánosan használatos antipentetrazol-teszttel határozzuk meg. Az állatkísérletben 60-80 g tömegű nősténypatkányoknak a teszt-vegyúletet orálisan adjuk be, majd 30 perc múlva 120 mg/kg i.p. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
