201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
0 HU 201763 ß 6 lási anyagokban levő R61 szimbólumnál megadott csoportokat jelentheti. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert és a szakember számára kézenfekvő módszerekkel könnyen előállíthatok. A (II) általános képletei kiindulási anyagok egyes képviselőinek előállítását a példákban részletesen ismertetjük. A (III) általános képletű vegyületeket in situ állíthatjuk elő a megfelelő helyettesített foszfónium-halogenidekból (pl. metil-trifenil-foszfóniumbromidból, etil-trifenil-foszfónium-bromidból, butil-trifenil-foszfónium-bromidból, (klór-metil)-trifenil-foszfónium-kloridból stb.) erős bázissal (pl. nátrium-amiddal, butil-lítiummal stb.) történő kezeléssel. így pl. oly módon járhatunk el, hogy a megfelelő foszfóniumhalogenidet (pl. etil-trifenil-foszfónium-bromidot) az alkalmazott reakciókörülmények között inert szerves oldószerbe (pl. tetrahidrofuránba, éterbe, N,N-dimetil-formamidba, toluolba stb.) bemérjük, majd az erős bázis ekvimoláris mennyiségét vagy kis fölöslegét hozzáadjul. E célból pl. valamely inert szerves oldószerrel (pl. n-hexánnal stb.) képezett n-butil-lítium-oldatot csepegtethetünk hozzá. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint a (III) általános képletű kiindulási anyagot nátrium-amid és valamely foszfónium-halogenid (pl. metil-trifenil-foszfónium-bromid, butil-trifenil-foszfónium-bromid, (klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid stb.) ekvimoláris keverékeiből állíthatjuk elő; utóbbiak részben kereskedelmi forgalomban levő termékek. A fenti keverékeket közvetlenül használhatjuk fel oly módon, hogy azokat inert szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban, éterben, N,N-dimetil-formamidban, toluolban, dioxánban stb.) felvesszük. A (III) általános képletű vegyületet tartalmazó, fenti módszerekkel elkészített oldatot vagy szuszpenziót ezután a (II) általános képletű vegyülettel elegyítjük. A (II) általános képletű vegyületet célszerűen szilárd alakban adhatjuk hozzá vagy a (II) általános képletű vegyület inert szerves oldószerrel (pl. tetrahidrofuránnal, dioxánnal, éterrel stb.) képezett oldatát hozzácsepegtetjük. A kiindulási anyagok és a reakcióközegként felhasznált oldószer vagy oldószer-elegy jellegétől függően a (III) és (II) általános képletű vegyület reakcióját szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Általában célszerűen kb. -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióidő általában kb. félóra és néhány óra közötti időtartam. A találmányunk tárgyát képező a) eljárás második lépése és a b) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R1 jelentése (e) általános képletű csoport és R6 hidrogén- vagy halogénatomot képvisel. A hidrogénhalogenid lehasitását valamely bázissal végezhetjük el. A reakciót pl. lehetőleg kevéssé nukleofil szerves bázisokkal (pl. célszerűen kálium-tercier-butiláttal stb.) vagy biciklikus vegyietekkel (pl. l,8-diazabiciklo(5.4.0]undec-7-énnel, l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-énnel stb.) vagy szervetlen bázisokkal (pl. nátrium-hidriddel, nátrium-hidroxiddal stb.) végezhetjük el. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben (pl. N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, tercier butanolban stb.) magasabb hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre. A hidrogénhalogenid lehasitását továbbá nátrium-amiddal folyékony ammóniában vagy nátrium és kis szénatomszámú alkohol (pl. metanol) oldatával is elvégezhetjük; a reakcióidő néhány óra (pl. mintegy 3-8 óra). A találmányuk szerinti (i) lépés során egy Rl helyén (e) általános képletű csoportot és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet előbb erős bázissal (pl. nátrium-hidriddel, kálium-tercier-butiláttal, butil-lítiummal stb.) deprotonálunk. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben (pl. N,N-dímetil-formamidban, toluolban, tetrahidrofuránban stb.) végezhetjük el. A deprotonáláshoz továbbá nátrium-amidot folyékony ammóniában vagy nátrium-hidroxidot kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban) is felhasználhatunk. Ezután hozzáadjuk a kívánt csoport bevitelére képes ágenst, amelynek jellege természetesen a kívánt bevivendó csoporttól függ. így pl. kis szénatomszámú aikilcsoport bevitele esetén pl. kis szénatomszámú alkil-halogenideket (pl. metil-jodidot), kis szénatomszámú dialkil-szulfátokat vagy szulfonsavak (pl. metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav vagy p-bróm-benzolszulfonsav stb.) kis szénatomszámú alkil-észtereit alkalmazhatjuk. Analóg módon elvileg bevihetjük a kis szénatomszámú alkoxi~(kis szénatomszámú alkil)—, 4-7 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-(kis szénatomszámú alkil)-csoportot a megfelelő halogenid (pl. klór-dimetil-éter, ciklohexil-bromid, ciklopropil-metil-bromid stb.) segítségével. A hidroxilcsoportot oC-helyzetben hordozó csoportok beviteléhez a megfelelő karbonilvegyületeket alkalmazzuk; így pl. a hidroxi-metil-csoportot formaldehiddel, a 2-hidroxi-2-propil-csoportot acetonnal vihetjük be. A halogénatomok bevitelére elemi halogének alkalmazhatók. A reakciókörülményeket természetesen a kivánt bevivendó csoporttól függően választjuk meg. Amennyiben reagensként pl. metil-jodidot alkalmazunk, a reakciót célszerűen inert szerves oldószerben (pl. N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, toluolban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban stb.), szobahőmérsékleten, néhány - kb. 2-5 - órán át végezhetjük. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
