201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 HU 201763 B 3-1 bepároljuk. A kapott szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. A nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Fehér, 260 °C felett bomlás közben olvadó kristályok alakjában 3-(2,2-dibróm-vinil)-8- -fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-6-on-hidrobromidot kapunk. b) 3,4 g (6,85 millimól) fenti vegyületet 100 ml metanolban oldunk. Ezután 0,33 g (14,35 millimól) nátrium 30 ml metanollal képezett oldatét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot viz és metiién-klorid között megosztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéböl átkristályositjuk. Fehér, 167 °C-on olvadó kristályok alakjában 3-( bróm-etinil)-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-ont kapunk. 60. példa 6,78 g (20 millimól) 4,5-dihidro-3-jód-5- -metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6- -ont nyomásálló csőben 80 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II(diklorid, 30 mg réz(I)jodid, kb. 2 ml propin és 60 ml dietil-amin elegyével egy éjjelen át 100 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A nyerstermék etanolos át kristályosítása után 206-207 °C-on olvadó 4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 61. példa 6,78 g (20 millimól) 4,5-dihidro-3-jód-5- -metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6- -on, 1,75 g (25 millimól) 3-butin-2-ol, 70 mg bisz- (trifenil-foszfin )-palládium( II) diklorid, 15 mg réz(I)jodid, 50 ml dietil-amin és 30 ml etilén-klorid elegyét 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos és hexános átkristályositás után 161-162 °C-on olvadó 4,5-dihidro-3- -(3-hidroxi-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5- -a][ 1,4 ]benzodiazepin-6-ont kapunk. 62. példa 2,92 g (10 millimól) 3-bróm-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4)benzodiazepin-6-on, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládi-umUDdiklorid, 30 mg réz(I)jodid, 2,5 ml (20 millimól) 3,3-dimetil-l-butin, 30 ml dietil-amin és 10 ml etilén-klorid elegyét nyomásálló csőben 24 órán át 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és vizzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és kovasavgél-ágyon átszűrjük. Hexános kristályosítás után 148-150 °C-on olvadó 3-(3,3-dimetil-l-butinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-6-ont kapunk. 63. példa 5,05 g (90 millimól) frissen porított kálium-hidroxidot 50 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd 3 °C-ra hütjük. Ezután egymásután 6,0 g (22,5 millimól) 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazol l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-ont és 6,39 g (45 millimól) metil-jodidot adunk hozzá, a jégfürdőt eltávolítjuk és további egy órán át keverjük. *A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, 4 n sósavval pH 7-re savanyítjuk és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos kristályosítása után 114-115 °C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-metoxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 64. példa 4,58 g (80 millimól) frissen porított kálium-hidroxidot 65 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd 5 °C-ra hütjük. Ezután egymásután 5,67 g (19,2 millimól) 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5—a J[ 1,4 ]benzodiazepin-6-ont és 5,47 g (38,5 millimól) metil-jodidot adunk hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk és további egy órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19,5:0,5 arányú metiién-klorid/ /metanol eleggyel eluáljuk. (Tercier-butil)-metil-éteres. kristályosítás után 136-137 °C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-metoxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 65. példa a) 14,55 g (43 millimól) 7-klór-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 J Benzodiazepin-3-kar bonsav-etil-észter, 1,90 g (45,7 millimól) nátrium-hidroxid, 80 ml etanol és 30 ml víz elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 10,4 ml 4 n sósavval elegyítjük. A képződő szuszpenziót szűrjük és a terméket szárítjuk. A kapott 7-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
