201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 HU 201763 B 36 -klór-8-fluor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-aJt 1,41 benzodiazepin-3-kar bonsav 260 °C-on bomlik. b) 11,64 g (37,5 millimól) 7-klór-8-fluor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-iraidazol 1,5—a][ 1,4 ]benzodiazepin-3-karbonsavat fémfürdóban a szén-dioxid lehasadás befejeződéséig 285 °C-on hevítünk. Az ömledéket 50 ml etanolba öntjük, a kiváló terméket szűrjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. A kapott 7-klór-8- -fiuor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][ l,4jbenzodiazepin-6-on 234-235 °C-on olvad. c) 6,08 g (22,8 millimól) 7-klór-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5—a][ 1,4 ]— benzodiazepin-6-on, 20 g (79,5 millimól) jód és 50 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 100 °C-on 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban és vízben felvesszük, nátrium-tioszulfáttal derítjük és nátrium-hidrogén-karbonátoldattal semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesitett vizes fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A kapott 7-klór-8-fluor-4,5-dihidro-3- -jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 218-219 °C-on olvad. d) 4,40 g (11,2 millimól) 7-klór-8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-6-on, 1,4 g (17 millimól) 2- -metil-3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 20 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban és metanolban oldjuk, majd aktiv szénnel szintelenitjük. Metanolból és vízből történő kristályosítás után 208- -209 °C-on olvadó 7-klór-8-fluor-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazol 1,5—a][ l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 66. példa a) 25 g (85 millimól) 5,6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 3,40 g (85 millimól) nátrium-hidroxid 300 ml etanollal és 15 ml vízzel képezett elegyét egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt eltávolítjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és 21 ml 4 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, vízzel mossuk, a szűrőlepényt szárítjuk. A kapott 5,6-dihidro-5,7-dimetil-6- -oxo-4H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepin-3- -karbonsav 274-275 °C-on bomlik. b) 22,20 g (81,8 millimól) 5,6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4 Jbenzodiazepin-3-karbonsavat fémfürdőn a szén-dioxid-lehasadás befejeződéséig 290-300 °C-on hevítünk. Az ömledéket metilén-kloridban és etanolban oldjuk, majd az oldatot addig pároljuk be, míg több metilén-klorid már nem desztillál át. Az oldatból kikristályosodó 4,5- -dihidro-5,7-dimetil-6H-iinidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on 224-225 °C-on olvad. c) 15,85 g (69,7 millimól) 4,5-dihidro-5,7- -dimetil-6H-imidazo| 1,5—a}| l,4]benzodiazepin-6-ont és 67 g (264 millimól) jódot 100 ml N,N-dimetil-formamidban 2,5 órán át 95 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet 450 ml vízbe öntjük, metilén-kloriddal elegyítjük, nátrium-tioszulfáttal szintelenitjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos és hexános átkristályositás után 106-108 °C-on olvadó 4,5-dihidro-3- -jód-5,7-dimetil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. d) 5 g (14,2 millimól) 4,5-dihidro-3-jód-5,7-dimetil-6H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on, 1,50 g (17,8 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 20 mg réz(I)jodid és 40 ml dietil-amin elegyét 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 165- -167 °C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3- -metil-l-butinil)-5,7-dimetil-6H-imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 6'7. példa 5,20 g (14 millimól) 7—klói— 4,5-dihidro-3- - jód-5-metil-6H-imidazo| 1,5—all 1,4 jbenzodiazepin-6-on, 1,04 g (18,5 millimól) propargil-alkohol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(Il)diklorid, 10 mg réz(I)jodid és 35 ml dietil-amin elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szuszpenziót szűrjük és a szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk. Etanolból illetve N,N-dimetil-formamidból történő kétszeri átkristályositás után 250-252 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a]ll,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 68. példa 2,0 g (5 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-1-jód-9H-imidazo| l,5-a)pirrolo- 12,1—c]t 1,4 |benzodiazepin-9-on, 0,73 g (5,5 millimól) 4-metoxi-fenil-acetilén, 50 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(Il)diklorid, 50 mg réz(I)jodid, 25 ml dietil-amin és 25 ml N,N-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
