201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 HU 201763 B 32 1,7 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 0,6 g (10 millimól) acetont adunk egymásután hozzá. A reakcióelegyet 4,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, egy éjjelen át állni hagyjuk, majd kb. 120 ml vízbe öntjük. Ezután 4 n sósavval megsavanyítjuk, éterrel négyszer extraháljuk, és etil-acetóttal hatszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos eluálás után 163-164 °C-on olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil )-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-ont kapunk. 55. példa 2,55 g (10 millimól) 3-etinil-8-fluor-4,5- -dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd -5 °C-on 13 ml (20 millimól) 1,6 mól hexános n-butil-lítium-oldattal 30 perc alatt cseppenként elegyítjük. Az elegyet jégfürdőn 2 órán ót keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük és egymásután 3,4 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 1,68 g (20 millimól) ciklopropil-metil-ketont adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd egy éjjelen át keverjük és kb. 200 ml vízbe öntjük. Az elegyet 4 n sósavval megsavanyitjuk és etil-acetáttal ötször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 191- -192 °C-on olvadó 8-fluor-3-(3-ciklopropil-3- -hidroxi-l-butinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 55. példa 3,38 g (15 millimól) 3-etinil-8-fluor-4,5- -dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd legfeljebb -5 °C-os hőmérsékleten 20 ml (30 millimól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal 30 perc alatt cseppenként elegyítjük. Az elegyet jégfürdón 2 órán át keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük és egymásután 5 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 2 g (28 millimól) ciklobutanont adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, egy éjjelen át keverjük és 300 ml vízbe öntjük. Az elegyet 4 n sósavval megsavanyitjuk és etil-acetáttal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos kristályosítás után 177-179 °C-on olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-3-[ (1-hidroxi-ciklobutil)-etinil]-5-metil-611-imidazo[ 1,5—aJL 1,4 Jbenzodiazepin-6-ont kapunk. 57. példa 3,0 g (9,5 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-GH-imidazol l,5-a]l l,4]benzodiazepin-6-ont 20 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, majd 3 °C-on 2,97 g (19 millimól) etil-jodiddal és 2,13 g frissen porított kálium-hidroxiddal (38 millimól) elegyítjük. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd a hűtőfürdót eltávolítjuk és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, 4 n sósavval megsavanyitjuk és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesitett extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket etil-acetátból és hexánból átkristályositjuk. A kapott 8-fluor-3-(3-etoxi-3-metil-l-butinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazol l,5-a]l 1,4 ]benzodiazepin-6-on 136- -138 °C-on olvad. 58. példa a) 67,8 g (190 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][ 1,4] benzodiazepine-on, 23,4 g (238 millimól) etinil-trimetil-szilán, 300 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(IIIdiklorid és 70 mg réz(I)jodid 280 ml dietil-aminnal és 25 ml etilén-kloriddal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 8 órán át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kromatografáljuk és 3:1 arányú kloroform/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után a kapott 8-fluor-4,5-dihidro-5- -metil-3-( (trimetil-szilil)-etinil]-6H-imidazo-[ 1,5—a][ l,4]benzodiazepin-6-on 184-185 °C-on olvad. b) Az a) bekezdés szerint előállított vegyületből a 44b) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-etinil-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5—a]l l,4]benzodiazepin-6-ont állítunk elő (lásd 9. példa). 59. példa a) 4,0 g (15,43 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo( l,5-a][ 1,4 Jbenzodiazepin-3-karboxaldehid és 8,1 g (30,88 millimól) trifenil-foszfin 150 ml metilén-kloriddal képezett elegyét szobahőmérsékleten oldjuk. Az oldatot jégfürdón 0 °C-ra hütjük és ezen a hőmérsékleten 5,6 g (16,88 millimól) tetrabróm-metán és 80 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
