201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 HU 201763 B 30 tartalmazó maradékot jegeBvizbe öntjük és egy órán ét 0 °C-on keverjük. A kristályos anyagot szűrjük és szárítjuk. Fehér, 232- -233 °C-on olvadó kristályok alakjában 7- -klór-4,5-dihidro-3-[(E)-3-hidroxi-l-butenil]~ -5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,41 benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 1,6 g (66X). 48. példa 3,57 g (10 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont, 0,925 g (11 millimól) 2-metil-3- -butin-2-olt, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)dikloridot és 10 mg réz(I)jodidot 30 ml dietil-aminban 6,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 165-167 °C-on olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-3- -(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a]11,4)benzodiazepin-6-ont kapunk. 49. példa 8,93 g (25 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo( 1,5—a J( 1,4 Jbenzodiazepin-6-on, 3,03 g (27 millimól) 3-etil-l-pentin-3-ol, 100 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid és 20 mg réz(I)jodid 60 ml dietil-aminnal képezett elegyét 24 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 0,87 g (7,7 millimól) 3-etil-l-pentin-3-olt, 50 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)dikloridot és 50 mg réz(I)jodidot adunk hozzá és félórán ét forrásponton keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A nyersterméket aktiv szénnel szintelenitjük és etil-acetátból átkristályositjuk. A kapott 8-fluor-3-(3-etil-3-hidroxi-l-pentinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-6-on 135-136 °C-on olvad. 50. példa 3,57 g (10 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,22 g (12,5 millimól) 3-metoxi-3- -metil-l-butin, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid és 10 mg réz(l)jodid 30 ml dietil-aminnal képezett elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 149-150 °C-on olvadó 8-fluor-4,5- -dihidro-3-(3-metoxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo(l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 7 g (19,9 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3- -jód-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 2,5 ml (29 millimól) propargil-éter, 100 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid és 30 mg réz(I)jodid 70 ml dietil-aminnal képezett elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos étkristályosítás után 8-fluor-4,5-dihidro-3-(3-metoxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazol 1,5-a]( 1,4 ]benzodiazepin-6-ont kapunk. Op.: 146-147 °C. 51. példa 52. példa 3,6 g (10 millimól) 8-fluor-4,5 dihidro-3- - jód-5-metil-6H-imidazol 1,5-a]l l,4]benzodiazepin-6-on, 1,5 g (11 millimól) p-klór-fenil-acetilén, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(Il)diklorid és 15 mg réz(I)jodid 15 ml dietil-aminnal képezett elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 175 ml metilén-kloriddal higitjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid/etil-acetát elegyből étkristályositjuk. A kapott 3-[(p-klór-fenil)-etinil]-8- -fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazol 1,5-a][ 1,4 jbenzodiazepin-0-on 221-222 °C-on olvad. 53. példa 3,6 g (10 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3- - jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a]l l,4]benzodiazepin-6-on, 1,5 g (11 millimól) o-klór-fenil-acetilén, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(Il)diklorid és 15 mg réz(I)jodid 20 ml dietil-aminnal képezett elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 175 ml metilén-kloriddal higitjuk és vízzel háromszor mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A mai-adékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú metilén-klorid/ /metanol eleggyel eluáljuk. Átkristályositás után 259-261 °C-on olvadó 3-[(o-klór-fenil)-etinil]-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][ l,4Jbenzodiazepin-6-ont kapunk. 54. példa 1,27 g (5 millimól) 3-etinil-8-fluor-4,5- -dihidro-5-metil-6H-imidttzo(l,5-a)[l,4 Jbenzodiazepin-6-ont 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd -5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 20 perc alatt 6,4 ml (10 millimól) butil-litium 1,6 mólos hexános oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet jégfürdön keverjük, majd -70 °C-ra hütjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
