201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 HU 201763 B 28 hozzá és a reakcióelegyet további egy órán át keverjük, majd a dimetil-szulfoxidot eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 174- -175 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-[(l-metoxi-ciklopentil)-etinilJ-5-metil-6H-imidazo[l,5-aJ(l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 2,79 g (67%). 44. példa a) 3,73 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,30 g (12,5 millimól) etinil-trimetilszilán, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 10 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét 3 órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéböl történő átkristályositás után 186-187 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-[(trimetil-szilil)-etinil]-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-6-ont kapunk. b) 12,7 g (37 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-l (trimetil-szilil)-etinil]-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 40 ml metanolban oldunk, majd 40 ml 1 n kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk és a vizes szuszpenziót hűtés után szűrjük. Szárítás után 194-195 °C-on olvadó 7-klór-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 9,84 g (98%). 45. példa a) 3,0 g (10,9 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxaldehidet és 5,7 g (21,7 millimól) trifenil-foszfint 80 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten oldunk. Az elegyet jégfürdön 0 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 4,0 g (12,0 millimól) tetrabróm-metán 15 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk és 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, keverés közben 10 °C-ra lehűtjük, szűrjük és szárítjuk. A kristályos nyersterméket alkoholból átkristályositjuk. Fehér, 215-217 °C-on olvadó kristályok alakjában 7-klór-3-(2,2-dibróm-vinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoll,5-a]l l,4]benzodiazepin-6-on-hidrobromidot kapunk. b) 3,3 g (6,44 millimól) fenti vegyületet 100 ml metanolban oldunk. Ezután 0,31 g (13,4 millimól) nátrium 30 ml metanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot viz és metilén-klorid között megosztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid ban oldjuk, 120 g kovasavgélen (metilén-kloridban) kromatografáljuk, majd metilén-klorid és etil-acetát 9:1, 8:2 és 7:3 térfogatarányú elegyeivel eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesitjük és etil-acetát/hexán elegyból átkristályositjuk. A kapott 3-(bróm-etinil)-7- -klór-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on 190 °C felett olvadó (bomlás) fehér kristályokat képez. 46. példa 10,3 g (29 millimól) acetonil-trifenil-foszfónium-kloridot argonatmoszférában 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Ezután 3,3 g (29,4 millimól) kálium-tercier-butilátot adunk hozzá és 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 10 °C-ra hütjük, majd 4,0 g (14,5 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-iraidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 20 °C-on keverjük, majd 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és viz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 8:2, 7:3 és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát elegyekkel eluáljuk. Az egyesített tiszta frakciók etil-acetál/hexári elegyból történő átkristályositása után fehér, 235-237 °C-on olvadó kristályok alakjában 7-klór-4,5-dihidro-3-[(E)-3-oxo-l-butenii]-5-metil-6H-imidazo[l,5-a]l 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 47. példa 2,4 g 7-klór-4,5-dihidro-3-[(E)-3-oxo-l-butenil)-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 50 ml dimetil-formamidban melegítés közben oldunk. Az oldatot 280 ml etanollal hígítjuk. Az oldathoz 0,6 g (15,8 millimól) nátrium-bór-hidridet adunk és 2,5 órán át 20 °C-on keverjük, majd további 0,2 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet összesen 4,5 órán reakcióidő után vákuumban bepároljuk. A dimetil-formamidot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
