201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 HU 201763 B 26 pin-6-on, 0,87 g 3-metil-l-butin, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 19 mg réz(l)jodid, 20 ml dietil-amin és 10 ml etilén-klorid elegyét 20 órán ét nyomásálló csőben 20 órán át 100 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatograféljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kívánt termék és a kiindulási anyag kb. 2:1 arányú keverékét kapjuk. A kiindulási anyag eltávolítása céljából a keveréket 0,8 ml 2-metil-3-butin-2-ollal, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)dikloriddal, 15 mg réz(I)jodiddal és 15 ml dietil-aminnal 5 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatograféljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Ily módon a mellékterméket a kívánt terméktől elválaszthatjuk. Éteres étkristályosítás után 128-130 °C-on olvadó 7- -klór-4,5-dihidro-5-metil-3-(3-metil-l-butinil )-6H-imidazo[ l,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-6-ont kapunk. 39. példa 3,37 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3- -jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on, 1,47 g ciklopropil-acetilén, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 20 mg réz(I)jodid, 20 ml dietil-amin és 10 ml etilén-klorid elegyét 16 órán át 75 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatograféljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kívánt termék és a kiindulási anyag keverékét kapjuk. A kiindulási anyag eltávolítása céljából a keveréket 1 ml 2-metil-3-butin-2-ollal, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)dikloriddal, 20 mg réz(I)jodiddal, 10 ml dietil-aminnal és 10 ml etilén-kloriddal 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatograféljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Ily módon a mellékterméket a kívánt terméktől elválaszthatjuk. Etil-acetátos kristályosítás után 177-178 °C-on olvadó 7-klór-3-(ciklopropil-etinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 40. példa 4,07 g (15 millimól) 7-klór-3-etinil-4,5- -dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-aJ[l,4 Jbenzo. diazepin-6-ont 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 35 perc alatt -5 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten 20 ml (30 millimól) 1,5 mólos hexános butil-litium-oldattal elegyítjük. Az elegyet jégfürdón másfél órán át keverjük, majd -74 °C-ra hűtjük, 5 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk hozzá és utána 10 perc elteltével 3,30 g (30 millimól) diciklopropil-ketont adagolunk be. A reakcióelegyet 6 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy hétvégén át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, 4 n sósavval pH 7-re savanyítjuk és etil-acetáttal négyszer extrahéljuk. Az egyesített szerves extraktumókát vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/ /metanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 179-181 °C-on olvadó 7- -klór-3-(3,3-diciklopropil-3-hidroxi-l-propinil)-4,5-dihidro-5-n>etil-6H-imidazo[l,5-a)[l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 41. példa 2,72 g (10 millimól) 7-klór-3-etinil-4,5- -dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a]U,4]benzodiazepin-6-ont 30 ml metanolban szuszpendálunk, majd 10 °C-ra hütjük. Ezután egyidejűleg kb. 10 perc alatt 5 ml 28%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 3 g jódot adunk részletekben hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a szuszpenziót kb. 30 ml vízzel hígítjuk és szűrjük. A szürólepényt szántjuk. Metilén-kloridból és etil-acetátból történő kétszeri átkristályositás után 215-216 °C-on olvadó 7- -klór-4,5-dihidro-3-(2-jód-etinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 42. példa 4,0 g (69,5 millimól) frissen porított kálium-hidroxidot 40 ml N,N-dimetil-formamidban 10 percen át keverünk, majd 10 °C-ra hütjük. Ezután egymásután 5,48 g (17,3 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5- -metil-6H-imidazol l,5-a]ll,4]benzodiazepin-6- -ont és 4,94 g (35 millimól) metil-jodidot adunk hozzá, a jégfürdöt eltávolítjuk és egy órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályositása utón 139- -141 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(3- -metoxi-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a]Il,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 3,36 g (59%). 43. példa 2,35 g (42 millimól) frissen porított kálium—hidroxidot 5 percen át 30 ml dimetil-szulfoxiddal elkeverünk. Ezután egymásután 4,0 g (11,25 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3- -l(l-hidroxi-ciklopentil)-etinilJ-5-metil-6H-imidazo[ 1,5—a 111,41 benzodiazepin-6-ont és 3,12 g (22,5 millimól) metil-jodidot adunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
