201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 HU 201763 B 21 3,90 g (11,5 millimól) 4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo( 1,5-aJ[ 1,4 ] benzodiazepin-6-on, 0,67 g (12 millimól) propargil-alkohol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 10 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, a szilárd anyagot leszűrjük és etil-acetáttal utánmossuk. Szárítás után 240- -241 °C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinil )-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-ont kapunk. 31. példa 32. példa 1,20 g (18,6 millimól) frissen porított kálium-hidroxidot 15 ml dimetil-szulfoxidban 5 percen át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután egymásután 1,65 g (5 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5- -metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4) benzodiazepin-6- -ont és 1,42 g (10 millimól) metil-jodidot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 45 percen át keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal ötször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Diizopropil-éteres átkristályosítás után 172-174 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3- (3-metoxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5—a}[ l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 0,95 g (55%). 33. példa 7,47 g (20 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3- -jód-5-metil-6H-imidazo( l,5-a][l,4)benzodiazepin-6-on, 1,75 g (25 millimól) 3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 10 mg réz(I)jodid, 50 ml dietil-amin és 20 ml etilén-klorid elegyét 4 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot metilén-kloridban felvesszük és a kapott szuszpenziót leszűrjük. A kapott terméket metilén-kloriddal mossuk. Etil-acetátos átkristályositás utón 251-252 °C-on olvadó 7- -klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5- -metil-6H-imidazo[ l,5-a]( 1,4 ]benzodiazepin-6- -ont kapunk. 34. példa 3,73 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3- -jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on, 1,40 g (12,5 millimól) 3-etil-l-pentin-3-ol, 70 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 10 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-arain elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 186- -188 °C-on olvadó 7-klór-3-(3-etil-3-hidroxi-l-pentinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoll,5-a)[l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 35. példa 9,57 g (25,5 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 3,52 g (32 millimól) 1-etinil-ciklopentanol, 170 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(U)diklorid, 30 mg réz(l)jodid és 60 ml dietil-amin elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 7- -klór-4,5-dihidro-3-[ (1-hidroxi-ciklopentil)-etinil]-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, op.: 207-208 °C. 36. példa 3,73 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3- -jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,09 g (13 millimól) etinii-etil-karbinol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(IIIdiklorid, 10 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 178 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-pentinil)-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 37. példa 10,0 g (26,7 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo( l,5-a)l l,4]benzodiazepin-6-on, 140 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 40 mg réz(I)jodid, 3,4 ml (40,3 millimól) metil-propargil-éter és 100 ml dietil-amin elegyét 3,5 órán ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás utón 154-156 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(3- -metoxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazol 1,5-a]l l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 38. példa 3,73 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3- - jód-5-metil-6H-imidazo( 1,5-a ][ 1,4 Jbenzodiaze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
