201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 HU 201763 B 22 c) 3,74 g (8,95 millimól) 7-bróm-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,80 g (9,5 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-fo8Zfin)-palládium(II)diklorid, 10 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét forrásponton másfél órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátum bepárlésa után kapott maradékot etil-acetátból átkristályositjuk. A kapott 7-bróm-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo(l,5-a][l,4}benzodiazepin-6-on 207-208 °C-on olvad. 26. példa a) 109,03 g (300 millimól) (S)-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5- -a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karbonsavat 290 °C-on dekarboxilezünk. Az ömledéket kb. 400 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot 2,5 liter vízbe öntjük. Az elegyet 30 percen ét keverjük, a kiváló terméket szűrjük, vízzel utánmossuk és szárítjuk. A kapott (S)-8-bróm-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on 232-233 °C-on olvad. b) 15,90 g (50 millimól) (S)-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 44 g (175 millimól) jód, 14 g (100 millimól) kálium-karbonát és 100 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 3 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, 30 perces keverés után a kiváló terméket szűrjük. A szűrön levő anyagot vízzel utánmossuk, szárítjuk és N,N-dimetil-formamidból átkristályositjuk. A kapott (S )-8- bróm-11,12,13,13a-tetrahidro-1- -jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4 Jbenzodiazepin-9-on 301-303 °C-on olvad. c) 2,22 g (5 millimól) (S)-8-bróm-ll,12,- 13,13a-tetrahidro-1-jód-9H-imidazo[ 1,5-a] pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 0,44 g (5 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 25 mg palládiumul )acetát, 100 mg trifenil-foszfin, 10 mg réz(I)jodid, 20 ml trietil-amin és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályositjuk. A kapott (S)-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-9H-imidazo[l,5-ajpirrolo(2,l-c)[l,4]benzodiazepin-9-on 227-228 °C-on olvad. 27. példa 2,83 g (7 millimól) (S)-8-klór-ll, 12,13,- 13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo(2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 1,10 g (11 millimól) fenil-acetilén, 25 mg palládium(II)acetát, 100 mg trifenil-foszfin, 15 mg réz(I)jodid, 40 ml trietil-amin és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 60 órán át 105 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Metilén-kloridból és etil-acetátból történő átkristályositás után 241-242 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(fenil-etinil)-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c)11,4 jbenzodiazepin-9-ont kapunk. 28. példa 3,99 g (10 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13,- 13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo| l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4Jbenzodiazepin-9-on, 0,88 g (10,5 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 25 mg palládium(II)acetát, 100 mg trifenil-foszfin, 10 mg réz(I)jodid, 40 ml trietil-amin és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 100 °C-on egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 234- -235 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-9H-imidazot 1,5-a] pir rolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-9-ont kapunk. 29. példa 4,18 g (10 millimól) 7-bróm-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,12 g (11 millimól) fenil-acetilén, 10 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)di- Uorid, 10 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 207-209 °C-on olvadó 7- -bróm-4,5-dihidro-5-metil-3-(fenil-etinil)-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 30. példa 3,40 g (10 millimól) 4,5-dihidro-3-jód-5- -metil-6H-imidazo| l,5-a]l l,4]benzodiazepin-6- -on, 0,925 g (11 millimól) 2-metil-3-butin-2- -ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(ll)diklorid, 10 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett másfél órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 168- -169 °C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3- -metil-l~buLinil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-aJ[1,4 Jbenzodiazepin-6-ont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
