201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 201763 B 20 reakcióelegyet 800 ml vízbe öntjük és a képződő szuszpenziót szűrjük. A szűrőn levő anyagot vízzel utánmossuk és metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályositás után 178- -179 °C-on olvadó 3-bróm-7-klór-4,5-dihidro- 5-metil-6H-imidazo( 1,5-a 1 [ 1,4 ] benzodiazepin-6-ont kapunk. b) 3,26 g (10 millimól) 3-bróm-7-klór-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,10 g (12 millimól) 2- -metil-3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid és 10 mg réz(I)jodid, 20 ml dietil-amin és 15 ml metilén-klorid elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Kovasavgélen végzett kromatografólás és etil-acetátos eluálás, majd etil-acetátos kristályosítás után 194-195 °C-on olvadó 7- -klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo(l,5-al[l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 21. példa 3,73 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3- -jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a](l,4]benzodiazepin-6-ont 1,10 g (12 millimól) 2-metil-3-butin-2-ollal és 20 ml dietil-aminnal elegyítünk. Ezután 70 g bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(Il)dikloridot és 10 mg réz(I)jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása utón kapott 7- -klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil )-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-on 193-194 °C-on olvad. Kitermelés: 2,38 g (72%). 22. példa 660 mg (2 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3- -(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazoll,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 80 mg nátrium-hidroxid és 10 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk, magnezium-szuliat tetett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályositása után 200-201 °C-on olvadó 7-klór-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo(l,5- -a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 0,3 g (55%). 3,72 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3- -jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,46 ml (12 millimól) 3,3-dimetil-l-butin, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)-diklorid és 10 mg réz(I)jodid 30 ml dietil-aminnal képezett elegyét 24 órán át forralás közben keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot metilén-kloridban felvesszük és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexón-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 126-128 °C-on olvadó 7-klór-3-(3,3-dimetil-l-butinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. 23. példa 24. példa 3,73 g (10 millimól) 7-klór-3,4-dihidro-3- -jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a]ll,4]benzodiazepin-6-on, 1,12 g (11 millimól) fenil-acetilén, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 10 mg réz(l)jodid és 20 ml dietil-amin elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos ótkristályosítása után kapott 7-klór-4,5-dihidro-5- -metil-3-(fenil-etinil)-6H-imidazo[ 1,5—a.J| 1,4]benzodiazepin-6-on 205-206 °C-on olvad. 25. példa a) 19,1 (56,8 millimól) 7-bróm-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ l,5-a]ll,4]benzodiazepin-3-karbonsavat 290-300 “C-on dekarboxilezünk. Az ömledéket metilén-kloridban felvesszük, az oldatot etil-acetáttal és etanollal hígítjuk, majd állati szénnel színtelenítjük. Bepárlós után a maradékot etil-acetátból és etanolból átkristályositjuk. A kapott 7-bróm-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 196-197 °C-on olvad. b) 12,80 g (44 millimól) 7-bróm-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a]( l,4]benzodiazepin-6-on, 39 g (154 millimól) jód és 80 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 3,5 órán ót 95 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban és vízben felvesszük, majd nátrium-tioszulfát hozzáadásával szintelenitjük. Az elegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Metilén-kloridból és etil-acetátból történő átkristályositás után 203-204 °C-on olvadó 7-bróm-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazol 1,5-a J[ 1,4 ] benzodiazepin-6-ont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
