201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
17 HU 201762 B 18 9. kiindulási példa 0,30 g nátrium-bór-hidrid 15 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 3,5 ml bór-trifluorid-éterótot adunk nitrogénáramban, 0-5 °C hőmérsékleten történő keverés közben. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 30 percig keverjük. Ezután 1,60 g (2S,4R)-2-(karbamoil-metil-oxi-metil)- 1- -metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonill-pirrolidin 3 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá 0-5 °C hőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 0-10 °C hőmérsékleten 10 ml metanolt adunk. 2 óra elteltével az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomóson bepároljuk. A keletkezett maradékot 3 ml tömény sósav és 30 ml metanol elegyében oldjuk, majd 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva (2S,4R)-2-l(2-amino-eLil)-oxi-metil]-4- -metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk. A fentiekben nyert vegyületet 10 ml vízben és 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 1,50 g kálium-cianát 5 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá 40- -45 °C hőmérsékleten, mialatt a pH-értéket tömény sósav hozzáadásával 4 és 5 között tartjuk. A reakcióé legyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,38 g (2S,4R)-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-2-[(2-ureido-etil)-oximetil]-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (CllCla): 1705-1655 cnr1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 3,07 (311, s), 5.23 (2H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8.23 (211, d, J = 8,5 Hz). 10. kiindulási példa 1,37 g (2S,4R)-4-metán-szulfoniloxi-l-(4- -nitrobenziloxi-karbonil)-2-[ (2-ureido-etil)-oxi-metíl]-pirrolidin 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk 0,32 ml tioecet-S-sav és 0,14 g nátrium-hidrid (62,8%-os, olajos szuszpenzió) 7 ml dimetil-formamiddal készített reakcióelegyéhez nitrogenáramban, és az elegyet 70-75 °C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml jég-viz elegybe öntjük, kétszer 50 ml etil— -acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,02 g (2S,4S)-4-acetil-tio-l-(4-nitro-benzil--oxi-karboriil)-2-| (2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (CHCl.t): 1710-1655 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,33 (3H, s), 5.20 (211, s), 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8.21 (211, d, J = 8,5 Hz.). 11. kiindulási példa 1,01 g (2S,4S)-4-acetil-tio-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-2-[ (2-ureido-etil)-oxi-metill-pirrolidin 20 ml metanollal készített oldatához 0,5 ml 28%-os, metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk -15 és -10 °C közötti hőmérsékleten, nitrogenáramban, majd az elegyet ugyanilyen körülmények között 1,5 órán át keverjük. Az elegyhez 0,17 ml jégecetet adunk -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagélkd töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,74 g (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (CHCb): 1705-1655 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 5,22 (2H, s), 7,50 (211, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,5 Hz). 12. kiindulási példa 500 ml metanolhoz 10 ml tömény kénsavat adunk 30 “C alatti hőmérsékleten. Az oldathoz 100 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2- -karboxi-4-hidroxi-pirrolidint adunk, és a kapott elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 63 ml trietil-amint adunk hozzá 10 °C alatti hőmérsékleten, és az elegyet vákuumban bepároljuk, a forgó bepárló fürdöhömérsékletét 40 °C alatt tartva. A kapott sziruphoz 100 ml tetrahidrofuránt és 200 ml toluolt adunk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, a fürdőhómérsékletet 40 °C alatt tartva. Ezt az eljárást még egyszer megismételve (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-hidroxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint kapunk. A kapott vegyületet 1000 ml etil-acetát és 63 nd trietil-amin elegyében oldjuk. Az oldathoz 35 ml metán-szulfonil-klorid 100 ml el.il-acetáttal készített oldatát csepegtetjük 0-5 “(7 közötti hőmérsékleten, 1,5 órán át. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük, majd jéghideg vízbe (1000 ml) öntjük keverés közben. A szerves fázist elválasztjuk, 1000 ml 1 normál sósavval, 1000 ml telített, vizes nát rium- híd rogén- karbonát-oldattal, majd 1000 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
