201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
19 HU 201762 B 20 fürdő hőmérsékletét 40 °C alatt tartva, és ily módon (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint kapunk. A kapott vegyületet 200 ml tetrahidrofurán és 300 ml etanol elegyében oldjuk, és az oldathoz 28,5 g nétrium-bór-hidridet adunk három részletben, 10 °C alatti hőmérsékleten, majd az elegyet 25-30 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az így nyert elegyet 5000 ml jéghideg vízbe öntjük, mely 92 ml tömény kénsavat tartalmaz. A hozzáöntés közben az elegyet erősen keverjük, és a keverést további 1 órán ál folytatjuk. Ily módon fehér, kristályos anyagot nyerünk, melyet szűréssel elriasztunk, és 500 ml jéghideg vízzel mosunk. Ily módon 95,2 g (2S,4R)- 1-benziloxi-karbonil-2-hidroxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidint kapunk. m-spektrurn (CHzClz): 3600-3100, 1750--1620 cm'*. NMlí-spektruni (CDCb), delta: 1,82-2,58 (2H, m), 2,92-3,25 (1H, m), 3,00 (311, s), 3,48- -4,00 (411, m), 4,00-4,41 (111, m), 5,17 (211, s), 5,38 (5H, s). 13. kiindulási példa 100 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2- -hidroxi-metíl-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidin és 100 ml etil-bróm-acetát 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 100 g kálium-terc-butoxid 500 ml telrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, -10 és -15 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénáramban, 2 órán át, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 500 ml 2 normál, vizes nálrium-hidroxid-oldatot adunk 0- -10 °C hőmérsékleten, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így vizes oldatot kapunk. A vizes oldathoz 500 ml vizet adunk, pll-értékét 4 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldaltal 10-re állitjuk, és kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes oldat pll-értékét tömény sósavval 4- -re állítjuk be, majd kétszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 300 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepóroljuk. Ily módon 94,0 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-(karboxi-meti]-oxi-metil)-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 3500-3100, 1755—-1650 cm-1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,99 (3H, s), 4,08 (2H, s), 5,17 (2H, s), 5,2-5,4 (111, m), 7,37 (511, s), 8,00 (111, s). 14. kiindulási példa 9 ml izobutil-klór-formiát 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 24,85 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-karboxi-meliloxi-melil- 1-melári-szulfoniloxi-pirrolidin és 10,75 ml trietil-amin 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőfokon 30 percen át keverjük. Az elegyet 250 ml tömény, vizes ammóniaoldathoz csepegtetjük 0-5 °C hőmérsékleten, és az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet 300 ml etil-acetáttal extrábóljuk. A szerves fázist háromszor 200 ml vízzel, kétszer 300 ml 1 normál sósavval, 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát, feleli szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 250 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98, majd 1:96 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 15,52 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-karbamoil-metiloxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (CHCli): 1710-1660 cm'1. 15. kiindulási péhla 3,05 g nátriuio-bór-hidrid 155 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 35,6 ml bór-trifluorid-éterátot adunk nitrogénáramban, 0-5 °C hőmérsékleten, 30 percen át történő keverés közben. Az elegyet ugyanilyen körülmények között további 30 percen át keverjük. Ezután az elegyhez 15,5 g (2S,4R)-l-henziloxi-karbonil-2-(karbamoil-metiloxi-met il)-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidin 45 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 0-5 °C hőmérsékleten, 30 percen át.. A reakcióelegyet 0-5 °C hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyhez 10 °C alatti hőmérsékleten 46,5 ml etanolt adunk, majd 2 óra elteltével az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 15,5 ml tömény sósav és 155 ml metanol elegyében oldjuk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva (2S,4R)-2-[(2-amino-etil)-oxi-metil]-l-benziloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidint kapunk. A fenti vegyület 46,5 ml viz és 77,5 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 16,3 g kálium-cianát 50 ml vízzel készített oldatát adjuk 40-50 “C hőmérsékleten, miközben az elegy pH-értékét tömény sósavval 4 és 5 között tartjuk. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 13,28 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-[(2-ureido-etil)-oximelil)-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 1710-1655 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 3,03 (3H, s), 5,16 (211, s), 7,37 (511, s>. 5 10 15 20 •'5 30 35 40 15 50 55 60 65 12
