201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására

37

HU 201762 B

38

8. példa

A reakciót a K-reakcióvázlat szemlélteti.

1,73 g allil-(4R,5S,6S)-3-{{(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-5-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát 34 ml tetrahidrofurán és 11 ml viz elegyével készített oldatához 0,41 g trifenil-foszfint, 1,32 g dimedont, majd 0,18 g tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t adunk szobahőmérsékleten történő keverés közben. Ezután az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttal mossuk, majd a vizes fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml aktivált szénnel (Wako Pure Chemical Industries) töltött. oszlopon kromatografáljuk, eluensként először 90 ml vizet, majd 200 ml 15%-os, vizes izopropil-alkoholt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elválasztva és liofilizálva 0,73 g (4R,5S,6S)-6- -[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-3-[{(2S,~ 4S)-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4- -il}-tio]-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2- karbonsavat kapunk.

IR-spektrum (KBr): 1750, 1660-1550 cm'1.

A kapott termékből 513 mg-ot 12,31 ml etanol és 1,03 ml viz elegyéböl kikristályosítva 368 mg színtelen, prizmás kristályú anyagot kapunk.

Op.: 182 °C felett (bomlás közben). NMR-spektrum (270 MHz, D2O), delta: 1,23 (3H, d, J = 7,9 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,81 (1H, ddd, J = 5,9 Hz, J = 8,2 Hz, J = 14,2 Hz), 2,70 (1H, ddd, J = 8,2 Hz, J = 8,2 Hz, J = 14,2 Hz), 3,32-3,34 (4H, m), 3,47 (1H, dd, J = 2,6 Hz, J = 5,9 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 3,6 Hz, J = 11,2 Hz), 3,93-4,08 (2H, m), 4,24 (1H, dd, J =

3,0 Hz, J = 8,9 Hz), 4,27 (1H, q, J = 4,3 Hz).

9. példa

A reakciót az L-reakcióvázlat szemlélteti.

249 mg (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-3-[{(2S,4S)-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-ón-2-karbonsavat állítunk elő 500 mg allil-(4R,5S,6S)-3-[{(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-[ (2-ureido-etil )-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát 24 mg trifenil-foszfinnal, 52 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-val és 0,24 ml morfolinnal (melyet a dimedon helyett alkalmazunk) végzett védőcsoport-eltávolításával, melyet 2-5 °C hőmérsékleten, lényegében a 8. példában leírtak szerint végzünk. IR-spektrum (KBr): 1750, 1660-1550 cm'1.

10. példa

A reakciót az M-reakcióvázlat szemlélteti.

0,29 g (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-3-[{(2S,4S)-2-{(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavat állítunk elő Q,50 g allil-(4R,5S,6S)-3-[{(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-l(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0Jhept-2-én-2-karboxilátról 47 mg trifenil-foszfin, 52 mg tetrakisz(trifenil-foszfín)-palládium(O), 0,24 ml morfolin és 0,10 ml hangyasav elegyével végzett védőcsoport-eltavolítóssal, melyet lényegében a 8. példában leírtak szerint hajtunk végre. IR-spektrum (KBr): 1750, 1660-1550 cm'1.

11. példa

A reakciót az N-reakcióvázlat szemlélteti.

0,51 g (5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-7- -oxo-3-[{(2S,4S)-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2- -én-2-karbonsavat állítunk elő 0,50 g 4-nitro-benzil-(5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-3- -[{(2S,4S)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-2- - [ (2-ureido-etil) -oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2- -karboxilátnak lényegében a 7. példában leírtak szerint végzett hidrogénezésével.

Op.: 150 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (KBr): 1750, 1660-1540 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,26 (3H, d, J = = 7,5 Hz).

Sí moltömeg: 415 (M* + 1), 398.

12. példa

A reakciót az O-reakcióvázlat szemlélteti.

0,21 g (4R,5S,6S)-3-[{(2S,4S)-2-[(l,l-dimetil-2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklof 3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavat állítunk elő 0,21 g 4-nitro-benzil-(4R,5S,6S )-3- —[ {(2S,4S)—2—(1,1—d imetil-2- ureido-e til) -oximetil-1- (4- nitro- benziloxi-kar bonil)- pirrolidin—4—il}—tio]—6—[ (lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátnak lényegében a 7. példa szerint végzett hidrogénezésével.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

^5

60

65

21