201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
39 HU 201762 B 40 Op.: 190 °C (bomlás közben). IR-spektrum (KBr): 1760-1730 cm-1. NMR-spektrum (DíO), delta: 1,18-1,22 (12H, m). Sí moltömeg: 457. 13. példa A reakciót a P-reakcióvázlat szemlélteti. 0,15 g (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-3-[{(2S,4S)-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-l-azabiciklo-(3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav 30 ml vízzel készített oldatához részletekben 1,65 g etil-acetimidát-hidrokloridot adunk 0-5 °C hőmérsékleten, mialatt a pH-értéket lOX-os, vizes kálium-karbonát-oldat hozzáadásával 8,4 és 8,6 között tartjuk. Ezután az elegy pH-értékét 1 normál, vizes sósav hozzáadásával 6,5-re állítjuk, és az oldatot négyszer 50 ml 10%-os, etil-acetátos tetrahidrofurán-oldattal mossuk, majd a szerves oldószert lepároljuk. A visszamaradt oldatot 30 ml .HP-20' nem-ionos, adszorpciós gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, vízzel mossuk, 5%-os, vizes izopropil-alkohollal eluáljuk, és liofilizálás után 0,11 g (4R,5S,6S)-3-[{(2S,4S)-l-acetimidoil-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4- -il}-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-ón-2-kar bonsavat kapunk. IR-spektrum (KBr): 1800-1710 cm-1. NMR-spektrum (D2O), delta: 1,27 (6H, t, J = 7,4 Hz), 2,30 és 2,38 (teljes 3H, s). Sí moltömeg: 470 (M*), 453 (M* -17), 427 (M* -43). 14. példa 240 mg (4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-3-[{(2S,4S)-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metill-pirrolidin-4-il)-tio]-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav és 106 mg p-toluol-8zulfonsav-monohidrát 20 ml vízzel készített oldatát liofilizáljuk, és így 332 mg (4R,5S ,6S)—6—[ (ÍR)- l-hidroxi-etil]-4-metil-7- -oxo-3-[{(2S,4S)-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il}-tio]-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2- -én-2-karbonsav-p-toluol-szulfonátot kapunk. Op.: 120 °C (bomlás). IR-spektrum (KBr): 1760-1730 cm-1. NMR-spektrum (D2O delta): 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7 Hz), 2,38 (3H, s), 7,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8 Hz). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyÖletek és sóik előállítására, ahol R1 karboxilcsoport, nitrofenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport, R2 hidroxi-(l-4 szénatomos )-alkil-csoport vagy tri—(1—4 szénatomos alkill-szililoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 ureido-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, R5 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkán-iraidoil-, nitrofenil-( 1-4 szénatomos )-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport, és A 1-4 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R3 a fentiekben megadott, vagy annak az oxocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol R4, R5 és A a fentiekben megadott, vagy sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben i) az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2, R3, R4, R5 és a fentiekben megadott, valamely (la) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R2, R3, R4, R5 és A a fentiekben megadott, és R1» megegyezik R1 jelentésével, azonban karboxilcsoporttól eltérő, eltávolítjuk az R1» csoporton levő karboxi-védőcsoportot, vagy ii) az (Id) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R2, R3, R4 és A a fentiekben megadott, valamely (Ic) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R1, R2, R3, R4 és A a fentiekben megadott, és R5a nitrofenil-( 1-4 szénatomos )-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport, lehasitjuk az R5» csoporton levő imino-védöcsoportot, vagy iii) az (If) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R3, R4, R5 és A a fentiekben megadott, és R2b hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, valamely (le) általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R1, R3, R4, R5 és A a fentiekben megadott, és R2» tri-(1-4 szénatomos-alkil)-szililoxi-(l-4- -szénatomos )-alkil-csoport, lehasítjuk az R2a csoportban levő hidroxi-védőcsőportot, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
