201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
29 HU 201762 B 30 32- 4. kiindulási példa 0,46 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4- -terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(etoxi-karbonil-metiloxi-metil)-pirrolidint állítunk elő 2,00 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-hidroxi-metil-pirrolidinból, 3,76 ml 1,6 mólos, hexénos butil-litium-oldat és 0,72 ml etil-bróm-acetét alkalmazásával, lényegében a 32-2. kiindulási példában leirtak szerint. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz), 4,06 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,18 (2H\ s), 7,38 (5H, s). 33- 1. kiindulási példa 0,75 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4- -terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(metoxi-karbonil-metiloxi-metil)-pirrolidin 21 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten ammóniával telítjük, és az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott szirupot 15 g szilikagéllel töltött oszlopon kroraatografáljuk, az elúciót metanol és kloroform 1:99 tf/tf arányú elegyével végezve. Ily módon 0,61 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(karbamoil-metil-oxi-metil)-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 3500-3150, 1705--1675 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,07 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,45 (9H, s), 3,95 (2H, s). 33-2. kiindulási példa (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc- butil- dimetil-szililoxi-2- (kar bamoil-metiloxi-metil)-pirrolidint állítunk elő (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-diraetil-szililoxi-2-(etoxi-karbonil-metiloxi-metil)-pirrolidin és ammónia reakciójával, lényegében a 33-1. kiindulási példában leírtak szerint eljárva. IR-spektrum (neat): 3500-3150, 1705--1675 cm*1. 33-3. kiindulási példa (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(karbamoil-metiloxi-metil)-pirrolidint állítunk elő (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(karboxi-metiloxi-metil)-pirrolidin és ammónia reakciójával, lényegében a 33-1. kiindulási példában leírtak szerint eljárva. IR-spektrum (neat): 3500-3150, 1705--1675 cm-1. 33-4. kiindulási példa (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-butil-dimetil-szililoxi-2-(karbamoil-metiloxi-metil)-pirrolidint állitunk elő (2S,4R)-l-benziloxi--karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2- - (e toxi- kar bonil- metiloxi- metil)- pirrolidin reakciójával, lényegében a 29. és 33-1. kiindulási példákban leírtak szerint eljárva, IR-spektrum (neat): 3500-3150, 1705--1675 cm-1. 34. kiindulási példa 0,60 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4- -terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(karbamoil-metiloxi-metil)-pirrolidin 3 ml trifluor-ecetsav és 0,6 ml anizol elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva (2S,4R)-2-(karbamoil-metiloxi-metil)-4- -hidroxi-pirrolidint kapunk. A kapott vegyületet 20 ml víz és 20 ml tetrahidro-furán elegyében oldjuk, majd 0,50 g 4-nitro-benziloxi-karbonil-klorid 5 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá, jéggel történő hűtés és keverés közben, mialatt a pH-értéket 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8,5 és 9,5 között tartjuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 1 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99, majd 2:98 tf/tf arányú elegyével. Ily módon 0,32 g (2S,4R)-2-(karbamoil-metoxi-metil)-4-hidroxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (CHCb): 3500-3300, 1710--1670 cm"1. 35. kiindulási példa (2S,4R)-2-karbamoil-metiloxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidirvt állítunk elő (2S,4R)-2-(karbamoil-metiloxi-metil)-4-hidroxi-l-(4-nitrobenziloxi-karbonib-pirrolidinból és metán-szulfonil-kloridból, lényegében a 19. kiindulási példában leírtak szerint eljárva. IR-spektrum (neat): 1720-1680 cm'1. 36. kiindulási példa 3,70 g (2S,4R)-l-(2-bróra-2-metil-propionil)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(hidroxi-metil)-pirrolidint állítunk elő 3,00 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-(hidroxi-metil)-pirrolidin és 1,95 g 2-bróm-2-metil-propionil-bromid reakciójával, lényegében a 3. kiindulási példában megadottak szerint eljárva. Op.: 77-80 °C. IR-spektrum (nujol): 1620 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 2,00 (6H, s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
