201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
31 HU 201762 B 32 37. kiindulási példa 1,18 g (6S,8R)-8-terc-butil-dimetil-szililoxi-3,3-dimetil-2-oxo-l-aza-4-oxabiciklo[4.3.0]nonánt állítunk elő (2S,4R)-l-(2-bróm-2-metil-propionil)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2- -(liidroxi-metil)-pirrolidin és 0,45 g nátrium-hidrid (62,8%-os, olajos szuszpenzió) reakciójával, lényegében a 4. kiindulási példában megadottak szerint eljárva. Op.: 40-45 °C. IR-spektrum (nujol): 1740 cm-1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,02 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s). 38. kiindulási példa 0,85 g (2S,4R)-2-(l-karboxi-l-metil-etil)-oxi-metil-4-hidroxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint állítunk elő 1,15 g (6S,8R)-8-terc-butil-dimetil-szililoxi-3,3-dimetil-2- -oxo-l-aza-4-oxabiciklo[4.3.0]nonán, sósav és 4-nitro-benziloxi-karbonil-klorid reakciójával, lényegében az 5. és 6. kiindulási példákban leírtak szerint eljárva. IR-spektrum (neat): 1710-1675 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,39 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,95-2,22 (2H, m), 5,23 (2H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,19 (2H, d, J = 8,5 Hz). 39. kiindulási példa 0,4 ml metán-szulfonil-klorid 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 0,84 g (2S,4R)-2-(l-karboxi-l-metil-etil)-oxi-metil-4-hidroxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin és 1 ml trietil-amin 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanilyen körülmények között 30 percen át keverjük. Ezután az elegyet 20 ml 10X-os, etanolos ammóniaoldathoz csepegtetjük, és a kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, 50 ml vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,01 g (2S,4R)-2- -(l-karbamoil-l-metil-etil)-oxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (CHCb): 1710-1685 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,37 (6H, s), 3,05 (3H, s), 5,24 (2H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz). 40. kiindulási példa 3,00 g (2S,4R)-2-(l,l-dimetil-2-ureido-etil)-oxi-metil-4-inetán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint kapunk 3,00 g (2S,4R)-2-(l-karbamoil-l-metil-etil)-oxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karboniU-pirrolidin, 0,66 g nátrium-bór-hidrid és 6,25 ml bór-trifluorid-éterát, majd 2,65 g kálium-cianát reakciójával, melyet lényegében a 9. kiindulási példában leírtak szerint végzünk. IR-spektrum (neat): 1710-1660, 1605 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,08 (3H, s), 1.10 (3H, s), 3,08 (3H, s). 41. kiindulási példa 1,42 g (2S,4S)-4-acetil-tio-2-(l,l-dimetil-2-ureido-etil)-oxi-metil-l-(4-nitro-benziloxi-karbonill-pirrolidint állítunk elő 3,00 g (2S,4R)-2-(l,l-dimetil-2-ureido-etil)-oxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-l-(4-nitro-benziloxi-karboniU-pirrolidin és tioecet-S-sav reakciójával, melyet lényegében a 10. kiindulási példában leírtak szerint végzünk. IR-spektrum (CHCb): 1710-1670 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,13 (6H, s), 2,35 (311, s), 5,26 (2H, s), 7,55 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7,5 Hz). 42. kiindulási példa 0,94 g (2S,4S)-2-(l,l-dimetil-2-ureido-etil)-oxi-metil-4-merkapto-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidint állítunk elő 1,40 g (2S,4S)-4-acetil-tio-2-(l,l-dimetil-2-ureido-e til )-oxi- metil-1 - (4- nitro- benziloxi- kar bonil )-pirrolidin és 28%-os, metanolos nátrium-metoxid-oldat reakciójával, melyet lényegében a 11. kiindulási példában leírtak szerint végzünk. IR-spektrum (CHCb): 1705-1650 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,16 (6H, s), 5,20 (2H, s), 7,48 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7,5 Hz). 43. kiindulási példa 6,52 g allil—(4R)—4—{{2R,3S)—3—[ (1R)—1— -terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-4-oxo-azetidin-2-il}-3-oxo-pentanoát és 6,8 ml trietil-amin 50 ml acetonitrillel készített oldatához 17 ml 1 mólos, acetonitriles p-toluol-szulfonil-azid-oldatot adunk 0-5 °C hőmérsékleten, és az elegyet ugyanezen a hőfokon 2 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot hexánnal trituráljuk, és a kapott csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott szirupot 80 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:9 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 3,78 g allil(4R)-2-diazo-4- -((2R,3S)-3-((lR)-l-terc-butil-dimetil-szililoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
