201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 201762 B 2 A találmány tárgya eljárás új 3-pirrolidinil-tio-l-azabiciklo[ 3.2.0 Jhept-2-én-2-kar bonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A találmány szerint előállított új 3-pirrolidinil-tio-l-azabicikloI3.2.0)hept-2-én-2- -karbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik mikrobaellenes hatással rendelkeznek, és emberen és állatokon fellépő fertőző betegségek kezelésére alkalmazhatók gyógyszerként. A találmány szerint előállított vegyületek igen hatékonyak számos patogén mikroorganizmus ellen, és így mikrobaellenes szer hatóanyagaként alkalmazhatók. Az EPA 0 182 213 számú nyilvánosságrahozatali irat például az (A) képletű vegyületet ismerteti. E vegyületnek azonban igen gyenge a mikrobaellenes spektruma, és különösen nem hatékony Gram-negativ baktériumok, például P. aeruginosa ellen. Ezenkívül a dehidro-peptidázzal szembeni stabilitása, valamint a vese által történő kiválasztódása e vegyületnek nem kielégítő. A találmány célkitűzése olyan mikrobaellenes szerek kidolgozása volt, melyek széles mikrobaellenes spektrummal rendelkeznek, különösen jelentős hatást mutatnak Gram-negativ baktériumokkal szemben, ezenkívül dehidro-peptidázzal szembeni stabilitásuk megfelelő és jó vese-kiválasztódást mutatnak. A találmány szerinti célkitűzést kísérleteink során úgy valósítottuk meg, hogy új 3-pirrolidinil-tio-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-származékokat állítottunk elő. Ezen új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 karboxilcsoport, nitrofenil-(l-4 szénatomos )-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport, R1 hidroxi-(l-4 szénatomos )-alkil-csoport vagy tri—< 1—4 szénatomos alkill-szililoxi-(1-4 szénatomos )-alkil-csoport R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 ureido-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, Rs hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkán-imidoil-, nitrofenil-(l-4 szénatomos )-alkoxi-karbonil- vagy 2-4 szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport, és A 1-4 szénatomos alkiléncsoport. Ugyancsak alkalmasak hatóanyagként a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is. Az (I) általános képletű vegyületekben, valamint a későbbiekben említett kiindulási anyagokban egy vagy több sztereoizomer pár létezhet. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos, nem-toxikus sók. Ilyenek például valamely savval, például egy szervetlen savval alkotott addíciós só, például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, stb., valamely szerves savval alkotott addíciós só, például formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, stb. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat az 1-5. eljárások valamelyikével állíthatjuk elő. Az 1-5. eljárásokban szereplő vegyületek szubsztituensei a következők: Rl, R2, R3, R4, Rs és A az előzőekben megadott. R1» védett karboxilcsoport, R2a védett hidroxi-( rövidszénláncú )-alkil-csoport, R2b hidroxi-< rövidszénláncúl-alkil-csoport, R5a imino-védőcsoport, és R5b rövidszénláncú alkón-imidoil-csoport. Az 1. eljárásban alkalmazott (III) általános képletű vegyület új, és előállítását például az A- vagy B-el járások kai végezhetjük, önmagában ismert módszerekkel. Az A- vagy B-eljárásban szereplő képletekben R4, R5 és A jelentése a fent megadott, és R6 merkapto-védöcsoport. A leírásban a különböző szubsztituensekkel kapcsolatos jelölések magyarázata az alábbi: A .védett karboxilcsoport* magában foglalja az észterezett karboxilcsoportot is. Az észterezett karboxilcsoport például a vinil-észter, allil-észter vagy 4-nitrobenzil-észter, és hasonlók. Különösen előnyös védett karboxilcsoport a 4-nitrobenziloxi-karbonil-c6oport és az alliloxi-karbonil-csoport. Megfelelő ,hidroxi-(l-4 szénatomos )-alkil-csoport* például valamely egyenes vagy elágazó, rövidszénláncú alkilcsoport, mely hidroxilcsoportot tartalmaz. Ilyen például a hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport, hidroxi-propil-csoport, l-(hidroxi-metil)-etil-csoport, 1-hidroxi-l-metil-etil-csoport, hidroxi-butil-csoport, és hasonlók, melyek közül különösen előnyös az 1-hidroxi-etil-csoport. A ,trialkil-szililoxi-( 1-4 szénatomos )-alkil-csoport" előnyösen például a trimetil-szilil-csoport, trietil-szilil-csoport, izopropil-dimetil-szilil-csoport, terc-butil-dimetil-szilil-csoport, diizopropil-metil-szilil-csoport, stb. Legelőnyösebb az 1-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil-csoport. A megfelelő .ureido-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport* többek között olyan egyenes vagy elágazó láncú, rövidszénláncú alkilcsoport, mely ureidocsoporttal szubsztituált. Ilyen csoport például az ureido-metil-csoport, ureido-etil-csoport, ureido-propil-csoport, l-(ureido-metil)-etil-csoport, 1-ureido-1-metil-etil-csoport, ureido-butil-csoport, 1, l-dimetil-2- ureido-etil-csoport, ureido-pentil-csoport, ureido-hexil-csoport és hasonlók, melyek közül előnyösek az ureido-(l-4 szénatomosl-alkil-csoportok, és legelőnyösebb a 2-ureido-etil-csoport és az l,l-dimetil-2-ureido-etil-csoport. A megfelelő .1-4 szénatomos* alkán-imidoil-csoport* egyenes vagy elágazó lehet, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
